明朝十二年(1447)，王佐剛滿20歲，中了鄉試。接下來的春考，很不幸最後來了。後來，他去了北京的國子監學習。王佐每次考試都名列前茅。酒禮主持人吳傑和經理嚴玉璽對他大加贊賞，並把他推薦給宰相李習安。李習安也堅信他將來會成功。然而，由於壹些有權勢的人的嫉妒，王佐在商學院呆了19年，從未通過考試。眼看年近40，只好向吏部報告，要求更換。
明朝景泰六年(1455)，代宗皇帝命欽差大臣彭烈、臨高縣令陽貨等親屬到達頭潭村，為他們設立“李悝坊”，以示表彰。
明成化二年(1466)，在廣東高州成為同治。成化五年(1469)，母親病逝，王佐喪家。成化十年(1475)，任福建邵武府同知。兩處皆有賊亂，催主方撫摩，分賊勢，使疆域得以太平。十六年(1480)中進士後調任福建，擴大府州縣之學，重視教育，反對賄賂，深得學生擁護。
弘治二年(1489)，任江西臨江州同知，直至退休。歷史上說，“無論妳去哪裏，妳都會學到誠實，但妳會愛人民。”。