鯨魚和河馬最近的祖先是6000萬年前從反芻動物分化出來的半水生雜食動物。其中壹種在5400萬年前的始新世從南亞等地進入水中，逐漸進化成完全的水生鯨，傳播到世界各大海域，部分物種還進入了內陸河流和湖泊。
分子系統學研究表明，鯨類起源於偶蹄目，與河馬是姐妹群，所以沒有鯨類的偶蹄目是壹個同群(即某些進化分支被歸入其他群)。現在的分類大多把偶蹄目和鯨目合為壹行？偶蹄動物，但壹般仍使用偶蹄動物的名稱。
在物種進化史上，所有脊椎動物都是由3億年前海洋中的魚類進化而來，鯨類動物的祖先在離開海洋2.5億年後重返海洋，這被稱為“二次入水”，是進化史上罕見的重大轉折。