普瑞巴林膠囊的藥理學和毒理學

藥理作用普瑞巴林與中樞神經系統中的α2-δ位點(電壓門控鈣通道的輔助亞單位)具有高親和力。普瑞巴林的作用機制尚不清楚，但轉基因小鼠和結構相關化合物(如加巴噴丁)的結果表明，動物模型中的鎮痛和抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞單位的結合有關。體外研究表明，普瑞巴林可能通過調節鈣通道功能來減少某些神經遞質的鈣依賴性釋放。雖然普瑞巴林是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的結構衍生物，但它不直接結合GABAA、GABAB或苯二氮卓受體，不增加體外神經元的GABAA反應，不改變大鼠腦中GABA的濃度，並且對GABA攝取或降解沒有急性影響。然而，研究發現，培養的神經元長期暴露於普瑞巴林後，GABA轉運體的密度和功能性GABA轉運體的速率增加。普瑞巴林不阻斷鈉通道，對阿片受體無活性，不改變環氧化酶活性，對多巴胺和5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。遺傳毒性毒理學研究:體外研究表明，普瑞巴林對細菌和哺乳動物細胞無誘變作用，體內和體外研究表明，普瑞巴林不引起哺乳動物染色體畸變，不誘導大鼠或小鼠肝細胞非程序DNA合成。生殖毒性:雄性大鼠在交配前和交配期間口服普瑞巴林(50-2500 mg/kg ),並與不含普瑞巴林的雌性大鼠交配，這表現出對生殖和發育的多種不利影響，包括精子數量減少、精子活動力下降、精子異常增加、生育力下降、植入前損失率增加、產仔數減少、胎兒體重下降和胎兒異常發生率增加。在研究期間(3-4個月)，對精子和生育參數的影響是可逆的。在雄性大鼠的無效應劑量(100 mg/kg)下，普瑞巴林的血漿暴露量(AUC)約為人類的三倍。此外，在4周或更長時間的壹般毒性研究中，雄性大鼠的組織病理學檢查顯示，在500-1250 mg/kg的劑量下，生殖器官(睪丸和附睪)出現不良反應，無影響劑量為250 mg/kg，約為MRD時人類血漿暴露量的8倍。雌性大鼠在交配前、交配期間和妊娠早期口服普瑞巴林500 mg/kg、65438 mg/kg+0250 mg/kg和2500 mg/kg。各劑量下發情周期紊亂和交配天數增加，高劑量下胚胎死亡。低劑量普瑞巴林的血漿暴露量約為人類MRD的9倍，無影響劑量尚未確定。當孕鼠和孕兔的普瑞巴林血漿暴露量(AUC)等於或大於MRD的5倍時，胎兒結構畸形和其他發育毒性的發生率增加，包括胎兒死亡、生長遲緩以及神經和生殖系統功能損害。在器官形成期間，孕鼠口服普瑞巴林500 mg/kg、1250 mg/kg或2500 mg/kg。低劑量普瑞巴林的血漿暴露量(AUC)約為MRD人群的17倍。當劑量≥1250 mg/kg時，異常早期骨化(顴骨和鼻骨縫過早融合)引起的特異性顱骨異常發生率增加。在所有劑量中都可以看到骨變異和骨化延遲。高劑量時，胎兒體重下降。尚未確定普瑞巴林對大鼠胚胎-胎兒發育的影響劑量。在器官形成期間，孕兔口服普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高劑量時，胎兒體重減輕、延遲骨化、骨骼畸形和內臟變異的發生率增加。對家兔發育無影響的劑量為500 mg/kg，MRD中血漿暴露量約為人體暴露量的16倍。圍產期毒性試驗中，大鼠口服普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，當≥100 mg/kg時，子代生長減慢，當≥250 mg/kg時，子代存活率下降。當≥1250 mg/kg時，子代存活率受到顯著影響，最高劑量時，同窩仔死亡率為100%。子代成年後測試時，在≥250 mg/kg時觀察到神經行為異常(聽覺驚恐反應下降)，在1250 mg/kg時生殖功能受損(繁殖力和產仔數下降)。對大鼠圍產期發育無影響的劑量為50 mg/kg，MRD中血漿暴露量約為人體暴露量的2倍。致癌性:連續兩年給予B6C3F1和CD-1小鼠普瑞巴林200 mg/kg、1000 mg/kg和5000 mg/kg的劑量，血管肉瘤的發生率呈劑量依賴性增加。在最低劑量下，小鼠的血漿暴露量(AUC)與MRD大致相同，小鼠血管肉瘤誘導的無影響劑量尚未確定。Wistar大鼠通過混合飲食給予普瑞巴林兩年。雄性大鼠的劑量為50毫克/千克、150毫克/千克，雌性大鼠的劑量為100毫克/千克、300毫克/千克和900毫克/千克。最高劑量分別相當於最大殘留限量的14倍和24倍。沒有發現腫瘤發病率增加。其他毒性皮膚毒性皮膚損害可見於大鼠和猴子的反復毒性試驗，病變程度從紅斑到壞死不等，原因尚不明確。導致皮膚損傷的普瑞巴林劑量是MRD的兩倍。當普瑞巴林的血漿暴露量(AUC)是MRD的3-8倍時，將出現更嚴重的皮膚病變，包括壞死。在臨床試驗中，皮膚損傷的發生率沒有增加。在對Wistar大鼠進行的兩項致癌性試驗中，可以觀察到眼部損傷(其特征為視網膜萎縮(包括感光細胞喪失)和/或角膜炎癥/礦物質沈積)。變更時普瑞巴林的血漿暴露量(AUC)是MRD時人體暴露量的2倍以上，且尚未確定影響劑量。兩品系小鼠的致癌性試驗或1年猴子的致癌性研究均未發現類似病變。