1985年，輝瑞公司在英國三明治分公司的西蒙·坎貝爾等人，計劃通過開發可以增加心房鈉尿肽（ANP）這種降壓因子的藥物來降低血壓。
1989年，安德魯·貝爾等人以現有壹個較低活性的PDE抑制劑紮普司特入手，合成了壹個小分子物質UK-92,480，比初始化合物的活性提高了100倍，認為可以抑制PDE5，並申報了專利。
但負責臨床研究的伊恩·奧斯特洛等人觀察到，有誌願者服藥後導致陰莖勃起的“副作用”。
輝瑞公司的研究團隊獲知這些研究後，把NO與UK-92480的副作用聯系起來。
研究之後發現，抑制PDE5會把cGMP轉化成GMP，GMP水平增長直到使血管擴張，血液量增加，就可以治療ED。
臨床試驗***有300余人參與，取得了很大成功。市場調研也反饋了積極的結果，於是彼得·鄧恩等人通過研究，制訂了新的合成方法，1996年，本品申報了合成專利和新適應證專利，並被命名為西地那非（sildenafil）。
因肺動脈高壓（可導致右心衰竭）也可以用PDE5抑制劑來治療。FDA於2005年批準了西地那非治療肺動脈高壓的適應證。但商品名為Revatio。
2008年西地那非銷量達到19億美元。2013年，輝瑞公司宣布將在網上向患者直接出售本品。