作為壹位發明家和機械工程師，他最為人所知的成就是於1793年發明了軋花機，將相關流程的生產效率提高了約50倍，從而使得美國南方山地短纖維棉花的成為壹種有利可圖的作物。軋花機的發明壹方面促進了當地的經濟繁榮，另壹方面卻極大地鞏固了南方蓄奴制莊園經濟，從而無意中為美國南北戰爭的戰前格局埋下伏筆。盡管軋花機的發明帶來了巨大的社會沖擊，然而圍繞著其專利的法律糾紛卻蠶食了惠特尼從中獲得的利潤，令他不得不通過美國政府的軍火訂單來彌補開銷。