Ezetimibe
已經在恒河猴、狗、大鼠和人類的膽固醇代謝小鼠模型中評估了依澤替米貝的降膽固醇作用。給恒河猴餵食含膽固醇的食物，模仿西方人的飲食。發現依澤替米貝抑制恒河猴血漿膽固醇水平升高的ED50 (50%有效劑量)為0.5？G /kg/天，狗的ED50是7？大鼠的ED50(克/千克/天)為30？G/kg/天，小鼠的ED50為700？結果表明依澤替米貝是壹種有效的膽固醇吸收抑制劑。
在大鼠模型中，當在十二指腸中給藥時，依澤替米貝的代謝物(依澤替米貝-葡糖苷酸)在抑制膽固醇吸收方面與依澤替米貝壹樣有效，這表明葡糖苷酸代謝物的活性與專利藥物的活性相似。
狗服用依澤替米貝(0.03 ~ 300mg/kg/天)65438±0個月後，膽汁中膽固醇濃度可升高2 ~ 4倍。給狗服用依澤替米貝(300mg/kg/天)壹年，未發現膽結石，也未發現對肝膽系統有不良影響。小鼠服用依澤替米貝(0.3 ~ 5mg/kg/天)並飼餵正常或高膽固醇飼料65438±04天後，膽汁中膽固醇濃度不受影響或降至正常水平。
壹系列臨床前研究表明，依澤替米貝可以選擇性抑制膽固醇的吸收。依澤替米貝抑制[C]？膽固醇的吸收不影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性維生素A和D的吸收。
在從4周到12周的小鼠毒性研究中，依澤替米貝沒有誘導細胞色素P450藥物代謝酶。在大鼠、狗和兔中觀察了依澤替米貝和HMG-CoA還原酶抑制劑(母體藥物或其活性羥基代謝物)之間的藥代動力學相互作用。
動物毒理學
中樞神經系統毒性
正常犬服用辛伐他汀180mg/kg/天(該劑量產生的平均血藥濃度是人服用80mg/天產生的平均血藥濃度的12倍或更高)。
正常犬每日服用60mg/kg化學性質與本品相似的藥物(該劑量產生的平均血漿藥物濃度是服用最高劑量的人產生的平均血漿藥物濃度的30倍或更高(以總酶抑制活性衡量)，導致視神經變性(視網膜-膝狀體(神經)纖維沃勒變性)。在以180 mg/kg/天(該劑量產生的平均血漿藥物濃度類似於60 mg/kg/天)治療狗14周後，還產生了前庭(耳)耳蝸的沃勒氏樣變性和視網膜神經節細胞的色細胞溶解:該劑量引起的平均血漿藥物濃度類似於60mg/kg/天。
以360 mg/kg/天的劑量服用辛伐他汀(該劑量產生的平均血漿藥物濃度是人每天服用80mg產生的平均血漿藥物濃度的65438±04倍或更高)時，出現中樞神經系統的血管損傷(特征為血管周圍出血和水腫、血管周圍單核細胞浸潤、血管周圍纖維蛋白沈積和小血管壞死)。該藥物分類中的其他藥物也觀察到類似的中樞神經系統血管病變。
雌性大鼠在50和100毫克/千克/天(AUC分別為80毫克/天的22和25倍)後出現白內障癥狀，狗在90毫克/千克/天(19倍)後出現白內障癥狀，持續三個月，在50毫克/千克/天(5次)後出現白內障癥狀，持續兩年。
致癌、誘變和生殖毒性
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尚未對依澤替米貝和辛伐他汀的組合進行動物致癌性或生育力研究。鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌(有或沒有代謝活化)的體外微生物致突變性(Ames ),依澤替米貝與辛伐他汀聯用未顯示致突變性的證據。
體外人外周血淋巴細胞染色體畸變分析表明，依澤替米貝和辛伐他汀(有或無代謝激活)均無誘發作用。在小鼠微核試驗中，依澤替米貝和辛伐他汀(1:1)的劑量達到600 mg/kg，無遺傳毒性。
Ezetimibe
大鼠采用混合餵養法給予依澤替米貝，雄性大鼠給予1500 mg/kg/天，雌性大鼠給予500 mg/kg/天(以依澤替米貝總AUC為0-24小時，約為10mg日暴露量的20倍)，進行致癌試驗104周。同時還對小鼠的膳食致癌作用進行了104周的研究，劑量達到500 mg/kg/天(以依澤替米貝0-24小時總AUC計算，約為人類日暴露量的150倍)。對於用藥物治療的大鼠和小鼠，腫瘤的發病率沒有統計學上的顯著增加。
在體外用沙門氏菌和大腸桿菌進行的細菌致突變試驗(Ames)中(有或沒有代謝活化)，沒有觀察到突變。在人外周血淋巴細胞試驗(有或沒有代謝活化)中，染色體畸變結果為陰性。此外，小鼠體外微核試驗結果為陰性。
在大鼠口服依澤替米貝的生殖能力研究中，當雄性或雌性大鼠的依澤替米貝劑量達到1000 mg/kg/天時，未觀察到生殖毒性(基於依澤替米貝0-24小時的總AUC，約為每日暴露量10mg的7倍)。
辛伐他汀
辛伐他汀25，100和400 mg/kg/天對小鼠72周的致癌性試驗表明，其平均血藥濃度比人口服80 mg(總抑制活性AUC)高約1，4和8倍。在高劑量雌性組和中高劑量雄性組中，肝癌發病率明顯增加，雄性組最高發病率為90%。低劑量和高劑量女性組的肝腺瘤發病率顯著增加。雌、雄中、高劑量組的肺腺瘤發生率也明顯增加。與對照組相比，高劑量雄性組副淚腺(嚙齒動物眼睛的腺體)的腺瘤顯著增加。25毫克/千克/天組對致癌性沒有影響。在為期92周的研究中，小鼠給藥劑量為25 mg/kg/天，無致癌作用(以AUC計算，平均血藥濃度是人口服辛伐他汀80 mg的2倍)。
在連續兩年辛伐他汀25 mg/kg/天的研究中，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發病率顯著增加。根據AUC計算，暴露水平比服用辛伐他汀80 mg的人高11倍。
在為期兩年的50和65，438+000毫克/千克/天劑量的大鼠致癌性研究中發現了肝細胞腺瘤和癌癥(在兩個雌性劑量組和雄性65，438+000毫克/千克/天劑量組中)。在男性和女性劑量組中，女性100 mg/kg/天組的甲狀腺濾泡細胞腺瘤增加，甲狀腺濾泡細胞癌增加。其他HMG-CoA還原酶抑制劑增加了甲狀腺腫瘤的發病率。其血藥濃度(AUC)相當於每日80 mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(男性)和22和25倍(女性)。
在有或沒有肝臟代謝激活的大鼠或小鼠中，沒有觀察到致突變性的證據。此外，在大鼠肝細胞的體外堿洗脫分析、哺乳動物V-79細胞的正向誘變研究、CHO細胞的體外染色體突變研究或小鼠骨髓細胞的體內染色體突變分析中未發現致突變性。
辛伐他汀25 mg/kg(按患者劑量的AUC計算，為80mg/天最大暴露水平的4倍)***34周後，雄性大鼠的生育能力下降。然而，在隨後的雄性大鼠的生育力實驗中，服用相同劑量的辛伐他汀***11周(精子發育的完整周期，包括附睪發育和成熟)，沒有觀察到對生育力的影響。在這兩種實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的變化。180毫克/千克/天(該劑量比人類食用的80毫克/千克/天的最大接觸水平高22倍)，並觀察到輸精管退化(生精上皮壞死和損傷)。當狗服用10 mg/kg/天時，觀察到與藥物相關的睪丸萎縮、精子生成減少、精母細胞變性和巨細胞形成(按AUC計算，約為人類暴露劑量80 mg/天的兩倍)。上述發現的臨床意義尚不清楚。
臨床藥理學
作用機理
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血漿膽固醇來源於小腸吸收和內源性膽固醇合成。本品為降脂藥物，含有依澤替米貝和辛伐他汀，兩種機制互補。本品可通過抑制膽固醇的吸收和合成，降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三酯和非高密度脂蛋白膽固醇水平，並可提高高密度脂蛋白膽固醇水平。
尚未證明本品在心血管發病率和死亡率方面比辛伐他汀更有益。
Ezetimibe
依澤替米貝通過抑制小腸對膽固醇的吸收來降低血液中的膽固醇水平。目前研究表明，依澤替米貝的分子靶點是甾醇載體尼曼-匹克c 1-Like 1(NPC 1l 1)，與膽固醇和植物甾醇的腸道吸收有關。在對18名高膽固醇血癥患者為期兩周的臨床研究中，與安慰劑相比，本品抑制小腸對膽固醇的吸收達54%。本品對脂溶性維生素A、D和E的血漿濃度沒有臨床影響，也不會減少腎上腺皮質類固醇的生成。
依澤替米貝粘附於小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少膽固醇從小腸向肝臟的轉運。這減少了肝臟中膽固醇的儲存，增加了血液中膽固醇的清除；這種獨特的作用機制正好與HMG-CoA還原酶抑制劑的作用機制互補。(參見臨床研究)
辛伐他汀
辛伐他汀抑制HMG？輔酶a轉化為甲羥戊酸(膽固醇生物合成途徑的早期步驟)以降低膽固醇含量。此外，辛伐他汀可降低VLDL和TG水平，升高HDL-C。