抗凝血材料的應用？

抗凝血材料的應用

等離子體沈積聚合物膜在醫用抗凝血材料中的應用研究

等離子體沈積；聚合物膜；抗凝血材料

用於血液抗凝材料的高分子膜的研究

劉誌敬

(中國科學技術大學天文與應用物理系副教授，合肥230026)

關鍵詞血漿沈積、聚合物膜、血液抗凝材料

本文介紹了觸血聚合物的醫學應用和血液相容性材料的定義，並討論了等離子體沈積聚合物薄膜的特點和應用，特別是在抗凝血材料中的應用。

壹.導言

壹些等離子體加工方法，如沈積、聚合、濺射、離子註入、清洗消毒等，都是實用的高技術，廣泛應用於微電子、薄膜、材料加工等領域。等離子體化學氣相沈積和聚合方法可以對材料表面進行改性和包覆，以改善生物材料的血液相容性。這些方法不僅適用於金屬、陶瓷和碳等無機材料，也適用於有機高分子材料。高分子材料在醫學上應用廣泛，但也存在壹些不利因素，如凝血、炎癥、過敏反應等。因此，如何改善和提高材料的性能(如血液相容性和抗凝血性)來克服這些缺點，仍然是基礎研究和材料制備中的關鍵問題。在心臟瓣膜、體外血液循環裝置的制造中，迫切需要在人造血管和其它與血液接觸的醫療裝置中使用抗凝血材料。抗凝血材料的研究被認為是生物材料研究水平的重要標誌。加強這方面的研究，對提高生物材料科學在國際上的學術地位和影響力具有重要意義[1]。本文介紹了血液接觸性聚合物的應用，血液可溶性聚合物的定義，聚合物膜的特點和應用，以及抗凝血材料的性能。

二、等離子體沈積聚合物薄膜的特點

自20世紀50年代以來，聚合物被廣泛應用於醫學領域。與血液接觸的高分子設備包括:體外血液循環設備、導管、輸血用血袋和導管、腎透析設備、血漿去除和解毒設備、心臟瓣膜和血管移植等。這些設備的應用正以每年65，438+00% ~ 20%的速度增長。在短期設備中，聚氯乙烯(PVC)是應用最廣泛的。其次是矽橡膠和聚乙烯。在透析裝置中，纖維素及其轉化體、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯腈、聚酯等。都是基礎膜材料和纖維管材料。商業上的血管移植物和心臟瓣膜基本都是以聚酯為主，主要是聚對苯二甲酸乙二醇酯(Dacron)和聚四氟乙烯(Teflon)。20世紀90年代初，聚氨酯離聚物(聚氨酯)和生物聚合物材料得到了發展。從1980到1990，聚合物的主要改進是采用醫用級聚合物，不釋放有毒成分和致癌物質，其降解產物無毒、致癌，不在生物體內蓄積。透析裝置中膜和纖維管的通透性和機械強度，以及血管移植物的機械強度和孔隙特性都有。

盡管聚合物被廣泛使用，但它們仍然不能令人滿意。首先，壹些聚合物的機械可塑性(柔韌性)比自然發生的血管壁差，這導致湍流並降低透析、血小板活性和聚集[2，3]。第二，有些聚合物會釋放壹些助劑、穩定劑、塑料顆粒，對血液造成損害。第三，壹些聚合物降解產物會引起血液凝固。刺激免疫反應、細胞反應等。為了克服上述缺點，壹方面在醫療實踐中使用長期抗凝血輔助藥物，如香豆素(抗維生素K)，另壹方面致力於研究不引起凝血和免疫反應的新材料。通過等離子體沈積和聚合技術獲得的聚合物薄膜材料具有特殊的優勢。這種膜可以在具有復雜幾何形狀甚至纖維間隙的材料中均勻沈積和形成。它可以與幾乎所有的基底材料結合，如金屬、玻璃、陶瓷、半導體等。，並且具有良好的附著性和高交聯性，是壹般化學方法難以合成的[4-6]。這類聚合物可用作隔離膜和保護膜，能有效隔離對生物體有害的成分。隨著微電子工業的快速發展，等離子體加工技術也日趨成熟。因此，聚合物薄膜的制備和檢測也變得相對完善。這種膜的性質可以通過紅外輻射、核磁共振(NMR)和用於化學分析的電子光譜來進壹步確定。由於血漿本身具有殺菌消毒性能，降低了醫療設備的成本。

對生物材料有兩個基本要求:(1)該生物材料必須能夠成功地執行預期的功能，以及(2)該生物材料不會產生副作用。因此，要求生物材料的化學性能、物理性能、力學性能、滲透性、降解能力、強度和柔韌性必須與預期功能壹致。必須對醫療材料進行可靠和仔細的測試，並且必須確定嚴格的生產標準。

第三，抗凝血材料的性能

植入活體的材料的壹個重要要求是能與血液相容，不引起凝血、毒性和免疫反應。這種材料被稱為血液相容性材料。理想的血液相容性聚合物材料不應具有以下特征:

(1)聚合物向血液中釋放某些成分或其降解產物，引起血液凝固、炎癥、致癌和毒性反應；

(2)聚合物缺乏機械彈性，導致血流發生湍流，產生血小板活性、炎癥反應和血液栓塞；

(3)聚合物可引起炎癥反應和延遲感染。

可以看出，血液相容性是聚合物性質的多參數函數。從這個意義上說，理想的血液相容性聚合物幾乎從來沒有得到過，只能得到壹些符合血液相容性要求的聚合物。例如，通過使用醫用級聚合物，聚合物的釋放成分和降解產物是無毒的。

血液凝固的主要方式與血小板、血紅蛋白和纖維蛋白原有關[7，8]。人工材料的抗凝血性能主要是指:(1)對血液的親和力；(2)抑制血小板粘附和聚集；(3)生物融合反應；(4)形成模擬生物組織的表面[9]。血液成分大部分是水，材料的血液相容性很大程度上是親水性的。等離子體沈積薄膜顯示出獨特的優點。在等離子體作用的過程中，發生特定的化學反應形成聚合物膜，其親水基因(如-OH，-—COOH等。)經常曝光，使得薄膜表現出良好的親水性。這種特性是電影所固有的。

在正常血管中，血小板的聚集和釋放處於動態平衡，所以壹般不會形成血栓。如果聚集大於釋放，就會形成血栓。用等離子體沈積聚合物膜時，血液流過膜表面，層流加速，渦流較少，很少觀察到駐點流。與未經等離子體處理的材料相比，血栓形成的機會大大降低。實驗犬大靜脈環內植入試驗表明，其引起的排斥反應的強度和持續時間也有所降低。

聚合物膜的血液相容性包括對活體無毒性作用，如對血細胞無毒性作用、不增加血小板消耗和血小板短期下降等。使用狒狒的無靜脈分支系統的實驗得到了有意義的結果。狒狒的無靜脈分支模型是壹簇小口徑血管，幾乎平行行進。在實驗中，用聚四氟乙烯制成的人造血管被植入兩個相鄰的血管之間。形成U形人造血管環。天然血管和人工血管中標記血小板的衰變率可用放射性同位素示蹤法測定。結果表明，植入的人工血管對狒狒正常血小板的衰變影響不大，材料表面的血小板消耗速率與血液流速和血小板總數無關，只與人工血管的長度呈線性關系。在動物和人類的實驗中也得到了類似的結果。

四。抗凝血材料

人造生物材料不應激活凝血過程，但與血液接觸的材料表面應抑制凝血過程並防止凝結劑的形成。因此，合適的抗凝血材料應該是抑制凝血反應的催化劑。在從1970到1990的20年間，不同種類的抗凝片劑被開發出來並廣泛使用。壹片抗凝片可以釋放壹種物質前列環素(PGI2)，可以阻止血小板聚集和釋放，從而控制凝血過程。然而，它昂貴且不穩定。在生物條件下，其水解後的壽命僅為1 min。因此，這種生物材料沒有實際用途。另壹種抗凝血材料可以通過向接觸血液的聚合物表面添加抗凝血劑片劑dippridamole來制備。例如，吡啶[10]可以添加到纖維、二醋酸纖維素、尼龍和對苯二甲酸* * *聚合物中。

在對狗進行材料植入實驗時，證明該材料具有有效的抗凝血性能。將具有強陰離子性質的抗凝血劑通過離子鍵結合到聚陽離子聚合物表面，制備抗凝血材料[11]。聚陽離子聚合物可以由苯乙烯及其轉化體、纖維素、矽橡膠、環氧樹脂、聚氨酯或丙烯腈和丙烯酸酯的轉化體制備。生物材料釋放離子鍵結合的抗凝血劑進入血流。表面附近的抗凝劑濃度足夠高，可以在幾天內防止凝結劑的形成。那麽凝結劑的濃度降低。所以這類材料只適合短期使用。聚合物凝膠也可用於制備抗凝血材料。凝膠中截留的抗凝劑離子塗層可以防止血凝塊的形成[12，13]。在PVC和矽橡膠表面噴塗凝血酶原激酶和激酶，可以大大改善材料的血液相容性。但固定化酶在血液表面也會發生解離，阻礙了這種材料的長期使用。將抗凝血劑與聚合物表面結合可以制備抗凝血材料。例如聚乙烯醇得到的水凝膠與乙縮醛固定的抗凝劑結合[14]，抗凝劑與瓊脂糖結合[15]等。常用的方式是化學活化聚合物或輻射活化，然後與抗凝劑發生化學反應。例如，異氰酸酯基團固定在聚苯乙烯上。然後形成的聚合物與抗凝血劑反應。使用類似的方法將抗凝血劑結合到改性的聚乙烯醇水凝膠、彈性體、聚-2-羥乙基甲基丙烯酸縮水甘油酯聚合物或纖維素膜上。化學或輻射化學處理導致大基團的形成，進而導致單體聚合，然後抗凝劑以* * *價鍵合到聚合物上。在文獻[16]中描述了以* * *價結合的抗凝血劑的表面性質和抗凝血基因活性。

活性炭用於血液透析已有近30年的歷史，但其缺點是釋放出的純碳會導致血液凝固和血細胞損傷。但經過等離子處理後，活性炭可以增強血液相容性。用等離子體沈積法在活性炭顆粒表面鍍上壹層HMDS膜後，用犬血和羊血滲兩種活性炭的固柱實驗證實。HMDS膜能有效減少血細胞損傷和血小板下降[20]。等離子體沈積法可以制備含有不同量氟和矽原子的非晶氫化物碳膜，具有良好的相容性。2天內可觀察到細胞融合層[21]。當將這種膜塗覆在聚乙烯和其它塑料基質上時，可用作組織培養材料。醫用聚氨酯和抗生素可制成具有藥物控釋功能的復合材料。如果采用等離子體表面改性技術制備，這種復合材料的藥物釋放速率會降低，從而延長抗菌時間。它不會影響材料的機械強度和柔韌性[22]。早在20世紀40年代，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)就被用作隱形眼鏡的材料。然而，PMMA的親水性差和透氧性差的缺陷導致佩戴者感到不舒服。在鏡片表面塗覆由乙炔、氮氣和水生成的等離子體聚合物膜，可以提高材料的親水性，減少鏡片與角膜上皮細胞的粘連。經氧等離子體處理後，膜中含氧官能團增多，與氧的親和力增強，從而提高了透氣性。此外，多孔聚丙烯膜用作藥物透皮吸收載體，經等離子體表面改性後可提高表面親水性和血液相容性[23]。

等離子體沈積、聚合和處理技術不僅應用於抗凝血材料，還應用於眼科材料(如人工晶狀體)、骨科材料、口腔材料、藥物傳遞系統、生物傳感器材料以及材料和器件的表面清洗、消毒和滅菌。總之，等離子體沈積和處理技術在生物醫用材料領域顯示出廣闊的應用前景。

最後，我們簡單討論壹下高分子材料應用的壹些限制。70年代主要表現為凝血，90年代主要前沿問題為聚合物植入和長期使用引起的免疫反應。即延遲感染、過敏反應、炎癥反應和裝置鈣化等。粗糙和多孔的表面植入具有高感染風險。炎癥與植入裝置的形狀、機械性能和化學性能有關。過敏反應是目前的主要研究領域。聚甲基丙烯酸甲酯、金屬線、夾子、尼龍縫合線、導管可引起過敏反應和細胞反應[24]。葡聚糖和纖維葡聚糖會引起過敏反應。凝血系統領域的基礎研究需要化學、物理化學、生物化學、生物、物理、內科、外科等眾多專家的通力合作。

參考

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