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人類基因組計劃的相關研究

1、生命科學工業的形成

由於基因組研究與制藥、生物技術、農業、食品、化學、化妝品、環境、能源和計算機等工業部門密切相關,更重要的是基因組的研究可以轉化為巨大的生產力,國際上壹批大型制藥公司和化學工業公司大規模紛紛投巨資進軍基因組研究領域,形成了壹個新的產業部門,即生命科學工業。

世界上壹些大的制藥集團紛紛投資建立基因組研究所。Ciba-Geigy 和Ssandoz合資組建了Novartis 公司,並斥資2.5億美元建立研究所,開展基因組研究工作。Smith Kline 公司花1.25億美元加快測序的進度,將藥物開發項目的25%建立在基因組學之上。Glaxo-Wellcome 在基因組研究領域投入4,700萬美元,將研究人員增加了壹倍。

大型化學工業公司向生命科學工業轉軌。孟山都公司早在1985年就開始轉向生命科學工業。至1997年,該公司向生物技術和基因組研究的投入已高達66億美元。1998年4月,杜邦公司宣布改組成三個實業單位,由生命科學領頭。1998年5月,該公司又宣布放棄能源公司Conaco,將其改造成壹家生命科學公司。Dow化學公司用9億美元購入Eli Lilly公司40%的股票,從事谷物和食品研究,後又成立了生命科學公司。Hoechst公司則出售了它的基本化學品部門,轉項投資生物技術和制藥。

傳統的農業和食品部門也出現了向生物技術和制藥合並的趨勢。Genzyme Transgenics 公司培養出的基因工程羊能以較高的產量生產抗凝血酶Ⅲ,壹群羊的酶產量相當於投資1.15億美元工廠的產量。據估計,轉基因動物生產的藥物成本是大規模細胞培養法的十分之壹。壹些公司還在研究生產能抗骨質疏松的谷物,以及大規模生產和加工基因工程食品。

能源、采礦和環境工業也已在分子水平上向基因組研究匯合。例如,用產甲烷菌Methanobacterium 作為壹種新能源。用抗輻射的細菌Deinococcus radiodurans清除放射性物質的汙染,並在轉入tod基因後,在高輻射環境下清除多種有害化學物質的汙染。

2、功能基因組學

人類基因組計劃當前的整體發展趨勢是什麽?壹方面,在順利實現遺傳圖和物理圖的制作後,結構基因組學正在向完成染色體的完整核酸序列圖的目標奮進。另壹方面,功能基因組學已提上議事日程。人類基因組計劃已開始進入由結構基因組學向功能基因組學過渡、轉化的過程。在功能基因組學研究中,可能的核心問題有:基因組的表達及其調控、基因組的多樣性、模式生物體基因組研究等。

⑴基因組的表達及其調控

1)基因轉錄表達譜及其調控的研究

壹個細胞的基因轉錄表達水平能夠精確而特異地反映其類型、發育階段以及反應狀態,是功能基因組學的主要內容之壹。為了能夠全面地評價全部基因的表達,需要建立全新的工具系統,其定量敏感性水平應達到小於1個拷貝/細胞,定性敏感性應能夠區分剪接方式,還須達到檢測單細胞的能力。近年來發展的DNA微陣列技術,如DNA芯片,已有可能達到這壹目標。

研究基因轉錄表達不僅是為了獲得全基因組表達的數據,以作為數學聚類分析。關鍵問題是要解析控制整個發育過程或反應通路的基因表達網絡的機制。網絡概念對於生理和病理條件下的基因表達調控都是十分重要的。壹方面,大多數細胞中基因的產物都是與其它基因的產物互相作用的;另壹方面,在發育過程中大多數的基因產物都是在多個時間和空間表達並發揮其功能,形成基因表達的多效性。在壹個意義上,每個基因的表達模式只有放到它所在的調控網絡的大背景下,才會有真正的意義。進行這方面的研究,有必要建立高通量的小鼠胚胎原位雜交技術。

2)蛋白質組學研究

蛋白質組學研究是要從整體水平上研究蛋白質的水平和修飾狀態。目前正在發展標準化和自動化的二維蛋白質凝膠電泳的工作體系。首先用壹個自動系統來提取人類細胞的蛋白質,繼而用色譜儀進行部分分離,將每區段中的蛋白質裂解,再用質譜儀分析,並在蛋白質數據庫中通過特征分析來認識產生的多肽。

蛋白質組研究的另壹個重要內容是建立蛋白質相互關系的目錄。生物大分子之間的相互作用構成了生命活動的基礎。組裝基因組各成分間的詳盡作圖已在T7噬菌體(55個基因)獲得成功。如何在模式生物(如酵母)和人類基因組的研究中建立自動方法,認識不同的生化通路,是值得探討的問題。

3)生物信息學的應用

目前,生物信息學已大量應用於基因的發現和預測。然而,利用生物信息學去發現基因的蛋白質產物的功能更為重要。模式生物體中越來越多的蛋白質構建編碼單位被識別,無疑為基因和蛋白質同源關系的搜尋和家族的分類提供了極其寶貴的信息。同時,生物信息學的算法、程序也在不斷改善,使得不僅能夠從壹級結構,也能從估計結構上發現同源關系。但是,利用計算機模擬所獲得的理論數據,還需要經過實驗經過的驗證和修正。

⑵基因組多樣性的研究

人類是壹個具有多態性的群體。不同群體和個體在生物學性狀以及在對疾病的易感性與抗性上的差別,反映了進化過程中基因組與內、外部環境相互作用的結果。開展人類基因組多樣性的系統研究,無論對於了解人類的起源和進化,還是對於生物醫學均會產生重大的影響。

1)對人類DNA的再測序

可以預測,在完成第壹個人類基因組測序後,必然會出現對各人種、群體進行再測序和精細基因分型的熱潮。這些資料與人類學、語言學的資料相結合,將有可能建立壹個全人類的數據庫資源,從而更好地了解人類的歷史和自身特征。另外,基因組多樣性的研究將成為疾病基因組學的主要內容之壹,而群體遺傳學將日益成為生物醫藥研究中的主流工具。需要對各種常見多因素疾病(如高血壓、糖尿病和精神分裂癥等)的相關基因及癌腫相關基因在基因組水平進行大規模的再測序,以識別其變異序列。

2)對其它生物的測序

對進化過程各個階段的生物進行系統的比較DNA測序,將揭開生命35億年的進化史。這樣的研究不僅能勾畫出壹張詳盡的系統進化樹,而且將顯示進化過程中最主要的變化所發生的時間及特點,比如新基因的出現和全基因組的復制。

認識不同生物中基因序列的保守性,將能夠使我們有效地認識約束基因及其產物的功能性的因素。對序列差異性的研究則有助於認識產生大自然多樣性的基礎。在不同生物體之間建立序列變異與基因表達的時空差異之間的相關性,將有助於揭示基因的網絡結構。

⑶開展對模式生物體的研究

1)比較基因組研究

在人類基因組的研究中,模式生物體的研究占有極其重要的地位。盡管模式生物體的基因組的結構相對簡單,但是它們的核心細胞過程和生化通路在很大程度上是保守的。這項研究的意義是:1〕有助於發展和檢驗新的相關技術,如大規模測序、大規模表達譜檢驗、大規模功能篩選等;2〕通過比較和鑒定,能夠了解基因組的進化,從而加速對人類基因組結構和功能的了解;3〕模式生物體間的比較研究,為闡明基因表達機制提供了重要的線索。

目前對於基因組總體結構組成方面的知識,主要來源於模式生物體的基因組序列分析。通過對不同物種間基因調控序列的計算機分析,已發現了壹定比例的保守性核心調控序列。根據這些序列建立的表達模式數據庫對破譯基因調控網絡提供了必要的條件。

2)功能缺失突變的研究

識別基因功能最有效的方法,可能是觀察基因表達被阻斷後在細胞和整體所產生的表型變化。在這方面,基因剔除方法(knock-out)是壹項特別有用的工具。目前。國際上已開展了對酵母、線蟲和果蠅的大規模功能基因組學研究,其中進展最快的是酵母。歐***體為此專門建立了壹個稱為EUROFAN(European Functional Analysis Network)的研究網絡。美國、加拿大和日本也啟動了類似的計劃。

隨著線蟲和果蠅基因組測序的完成,將來也可能開展對這兩種生物的類似性研究。壹些突變株系和技術體系建立後,不僅能夠成為研究單基因功能的有效手段,而且為研究基因冗余性和基因間的相互作用等深層次問題奠定了基礎。小鼠作為哺乳動物中的代表性模式生物,在功能基因組學的研究中展有特殊的地位。同源重組技術可以破壞小鼠的任何壹個基因,這種方法的缺點是費用高。利用點突變、缺失突變和插入突變造成的隨機突變是另壹中可能的途徑。對於人體細胞而言,建立反義寡核苷酸和核酶瞬間阻斷基因表達的體系可能更加合適。蛋白質水平的剔除術也許是說明基因功能最有力的手段。利用組合化學方法有望生產出化學剔除試劑,用於激活或失活各種蛋白質。

總之,模式生物體的基因組計劃為人類基因組的研究提供了大量的信息。今後,模式生物體的研究方向是將人類基因組8~10萬個編碼基因的大部分轉化為已知生化功能的多成分核心機制。而要獲得酶壹種人類進化保守性核心機制的精細途徑,以及它們的紊亂導致疾病的各種途徑的知識,將只能來自對人類自身的研究。

通過功能基因組學的研究,人類最終將將能夠了解哪些進化機制已經確實發生,並考慮進化過程還能夠有哪些新的潛能。壹種新的解答發育問題的方法可能是,將蛋白質功能域和調控順序進行重新的組合,建立新的基因網絡和形態發生通路。也就是說,未來的生物科學不僅能夠認識生物體是如何構成和進化的,而且更為誘人的是產生構建新的生物體的可能潛力。該計劃在人類科學史上又豎起了壹座新的裏程碑!這是壹項改變世界,影響人類生活的壯舉,隨著時間的推移,它的偉大意義將愈顯昭彰。

人類基因組計劃之塞雷拉人類基因組計劃

在國際人類基因組計劃(以下簡稱“國際計劃”)啟動八年後的1998年,美國科學家克萊格·凡特創辦了壹家名為塞雷拉基因組(Celera Genomics)的小私立公司,開展自己的人類基因組計劃。與國際人類基因組計劃相比,公司希望能以更快的速度和更少的投資(3億美元,僅為國際計劃的十分之壹)來完成。塞雷拉基因組的另起計劃被認為對人類基因組計劃是壹件好事,因為塞雷拉基因組的競爭促使國際人類基因組計劃不得不改進其策略,進壹步加速其工作進程,使得人類基因組計劃得以提前完成。

塞雷拉采用了更快速同時更具風險的技術全基因組霰彈槍測序法。霰彈槍測序法的思想是將基因組打斷為數百萬個DNA片斷,然後用壹定的算法將片斷的序列信息重新整合在壹起,從而得到整個基因組序列。為了提高這壹方法的效率,1980年代,測序和片斷信息整合達到了自動化。這壹方法雖然已被用於序列長達6百萬個堿基對的細菌基因組測序,但對於人類基因組中3千萬個堿基對的序列測定,這壹技術能否成功在當時還未有定論。

基因的智慧財產權之爭

塞雷拉基因組壹開始宣稱只尋求對200至300個基因的專利權保護,但隨後又修改為尋求對“完全鑒定的重要結構”的總***100至300個靶基因進行知識產權保護。1999年,塞雷拉申請對6500個完整的或部分的人類基因進行初步專利保護;批評者認為這壹舉動將阻礙遺傳學研究。此外,塞雷拉建立之初,同意與國際計劃分享數據,但這壹協定很快就因為塞雷拉拒絕將自己的測序數據存入可以自由訪問的公***數據庫而破裂。雖然塞雷拉承諾根據1996年百慕達協定每季度發表他們的最新進展(國際計劃則為每天),但不同於國際計劃的是,他們不允許他人自由發布或無償使用他們的數據。

2000年,美國總統克林頓宣布所有人類基因組數據不允許專利保護,且必須對所有研究者公開,塞雷拉不得不決定將數據公開。這壹事件也導致塞雷拉的股票價格壹路下挫,並使倚重生物技術股的納斯達克受到重挫;兩天內,生物技術板塊的市值損失了約500億美元。

後人類基因組計劃

後基因組計劃就是人類完成人類基因組計劃(結構基因組學)以後的若幹領域,實際上是指完成順序後的進壹步計劃,其實質內容就是生物信息學與功能基因組學。其核心問題是研究基因組多樣性,遺傳疾病產生的原因,基因表示調控的協調作用,以及蛋白質產物的功能。

人類基因組研究的目的不只是為了讀出全部的DNA序列,更重要的是讀懂每個基因的功能,每個基因與某種疾病的種種關系,真正對生命進行系統地科學解碼,從此達到從根本上了解認識生命的起源、種間、個體間的差異的原因,疾病產生的得機制以及長壽、衰老等困擾著人類的最基本的生命現象目的。

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