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2 醫藥生物技術的現狀
我國醫藥消費水平與國際水平相比差距很大，1997年全國人均年消費僅為l16．87元，每年以16％
的幅度增長；醫藥銷售總額約1400億元(醫藥七大類)，每年以21％-22％速度增長，但進口藥、合資藥和
國產藥在國內市場的占有率基本上是三分天下。我國將成為原料藥的出口基地和成品藥的銷售市場，其危
機在加入WTO以後將越來越突出。因此，加速研制、開發、生產新藥是我國的重要國策。
l基因工程藥物中國已經批準上市的基因工程藥物有：重組人幹
擾素alb(商品名為幹擾靈、賽若金)，重組人幹擾素a2a(商品名為福康泰、萊福隆、因特芬、迪恩安、貝爾
芬)，重組人幹擾素et2b(商品名為利芬能、安福窿、安達芬、安福萊、隆化諾)，重組人幹擾素，重組人白介
素-2(商品名為安特魯克、德路生、辛洛爾、因路英、悅康仙、歐耐特、因特康)，重組人粒細胞集落刺激因子
(商品名為吉粒芬、促粒素、吉粒強、金磊賽強、粒生素、蘇粒素)，重組人巨噬細胞粒細胞集落刺激因子(商
品名為特立爾、吉立強、格寧、裏亞爾、利白多)，重組鏈激酶rSK，重組人紅細胞生長素(商品名為寧紅欣、
益比奧、依普定、EPO、愛血寶、依倍能)，堿性成纖維細胞生長因子(商品名為貝復濟)，重組表皮生長因子。目前國內正在研究的產品有神經生長因子類
NGF，CNTF，GDNF，BDNF，SOD，瘦素(LE唚，抗溶凝栓藥物設計，IGF壹1，hGH拮抗劑，人胰島素C肽，水蛭素，降鈣素，葡激酶，人IL-6，Fit3配體，人腫瘤血管生長抑制因子，bFGF，血小板生成素，治療老年性癡呆基因工程新藥96718，表皮生長因子，胰島素，生長激素，鏈激酶。
2．2徽生物發酵(奠棚藥
基因工程醫用抗生素進行了丙酰螺旋黴素、麥迪黴素、絲裂黴素、麥白黴素等多種抗菌素的研究。青黴
素、Ve是我國重要發酵產品。固定化青黴素酰化酶和青黴素酰化酶基因工程菌用細胞膜反應器實現了工
廠化大規模裂解青黴素C生產6壹氨基青黴烷酸(6壹APA)。自行構建的基因工程菌發酵生產頭孢菌素C，
發酵單位提高到2800單位以上，已經廣泛使用。7壹ACA是半合成頭孢黴素的母核，1997年進口額為4
億元，用二步酶法將頭孢菌素C轉化和水解為7壹ACA，已成功克隆出2種酶的基因工程菌，對CPC鈉
鹽轉化率達73．4％ ，7壹ACA純度達9o％以上。此外，還開發了幾種抗生素，如：妥布黴素、利福黴素SV、絲裂黴素C、泰樂黴素等；尼克黴素X、寧南黴素、慶大黴素、農用抗生素66oB等。抗感染藥物銷售在全球僅
次於心血管藥，居第二位，而我國抗感染藥壹直居第壹位，在開放農村市場後尤為突出。隨著人體抗藥性
增強，新的抗菌要求將越來越迫切。
2．3 動、植物來源鑭藥’
這是傳統制藥的壹個重要領域，除了藥物還有生物制品、預防藥品和營養品，目前該行業存在分離技
術落後、收率低、生產分散等問題。引人生物技術進行改進有了壹些新進展，如：中藥現代化中，對天然植物的基因、酶和生化、構效進行分析研究，用生物技術方法提取植物有效成分，用植物細胞反應器培養工廠化生產紫杉醇、銀杏內酯、青蒿素、紫草寧、麻黃素等；用動物細胞反應器培養生產單克隆抗體、幹擾素、生長激素、生長因子、酶等生物藥物。
3 生物制藥正在發展的領域
隨著肥胖及老齡化問題的加劇，除心血管藥物外，減肥降脂藥、糖尿病藥、抗老年癡呆癥藥成了暢銷
藥。隨著生活節奏的加快，競爭的劇烈，形勢的多變，世界主要國家精神病發病率迅速上升，已成為嚴重影
響人們生活質量的新問題，因此研發與生產心血管藥、抗癌藥、艾滋病藥、糖尿病藥、防老年癡呆癥藥及
精神病藥成為重點。對於大多數城市而言，建立生物藥物生產企業，
尚缺乏上遊研究機構，但從戰略考慮，需用壹二個”五年計劃”建立龍頭研究機構、龍頭開發機構和龍頭生
物制藥企業。教育部和國家計委批準36所高校建立的”國家生命科學與技術人才培養基地”提出的”四個
結合，四個創新，兩個配套”的總體思路(即：上下遊結合、產學研結合、國內外結合、不同學科交叉結合；體制創新、機制創新、模式創新；政策配套、投人配套)值得借鑒。
3．1基因組學和蛋白質組學
藥物基因組學(pharmnacogenomics)是利用人類基因信息指導新藥開發的壹個領域，該領域是研究遺傳
多樣性的個體差異對用藥的特異性，用已知的基因理論研究用藥的個性化和進行優化藥物的設計，在臨床
上發現具有潛在效應式毒性的化合物，對市場上低效和高毒性藥物通過藥物基因組學加以改善。
人類基因組計劃完成後，基因組學能為人類提供xuexicn.com
基因活性和疾病的相關性的有力證據，但實際上大部分疾病並不是因為基因改變所造成，且基因表達方式
錯綜復雜，同樣壹個基因在不同條件下，不同時期可能會起到完全不同的作用，這是基因組學無法回答
的， 因而產生了後基因組學和蛋白質組學(proteomics)。完成生命功能過程是：DNA-+mRNA_十蛋
白質，在此過程中壹個基因可能編碼出幾個、幾十個各異蛋白質。基因轉錄產生壹個蛋白前體，再進行加
工、修飾成為活性蛋白，通過壹系列的運輸、定位才能發揮正常的生理作用，蛋白質組學是研究”壹種基因
所表達的全套蛋白質”。通過對正常個體及病體個體的蛋白組比較分析，我們可以找到”疾病特異性的蛋
白質分子”成為新藥設計的分子靶點。
3．2藥物的篩選和組合化學
藥物篩選是指從眾多的化合物中挑選出具有生物活性的化合物過程，其中以特定的生物學指標為依
據找到的第壹個化合物為先導化合物。新藥篩選分兩類：壹是隨機篩選(普篩)，即從完全未知的化合物群中
尋找先導化合物；二是定向篩選，即根據已知的先導化合物定向設計新化合物以篩選出藥效更好的化合
物。天然化合物、動植物、中藥經驗是我們進行藥物篩選的有利條件。
組合化學(combinatorial chemistry)是把化學合成、
電腦設計、計算機技術結合為壹體，能同時產生許多結構相關但變化有序的化合物，然後用高靈敏度的生
物方法對這些化合物同時進行篩選，從中確定具有生物活性的物質，再經結構測定，以期找到全新的
先導化合物。組合化學包括分子多樣性化合物庫的建立、群集篩選(分固、固／液兩相)，確認活性分子結構。
33 基因診斷和基因治療
基因診斷主要是針對病原體、腫瘤和遺傳病的基因檢測，現代化城市的優生、疑難病(與基因及遺傳相
關)的控制是先進的標誌之壹，有關產前診斷基本空白，由此起步建立基因診斷，在服務社會的同時積累
數據為基因治療做好準備。基因治療(gene therapy)是把功能基因導人病人體內使之表達，其表達產物壹蛋白質發揮功能使疾病得以治療。基因變異或缺陷可導致各種疾病，也可能遺傳給後代。基因治療是給基因
做壹次手術，又稱為“分子外科”。體細胞基因治療是當前的研究主流。
3．4基因剔除、轉基因動物和生物反應器
基因剔除gene knock out)是指對壹個結構已知但功能未知的基因，從分子水平上設計實驗，將該基
因去除(包括引人定點突變)，然後從整體觀察動物，推測相應的功能，其技術主要包括構建重組基因載體、
轉人受體細胞核內、篩選已擊中細胞，將細胞轉人胚胎使其生長成為基因剔除的動物。
轉基因動物是用實驗導入方法使外源基因在染色體基因組內穩定整合，亦能遺傳給後代的壹類動
物。1974年美國學者首次用顯微註射法獲得了轉基因小鼠，轉基因動物已廣泛用於基礎研究、疾病動物
模型的建立、藥用蛋白的生產、農業(轉基因家畜的生產，如無毛雞)等各個領域。
3．5 生物芯片和生街傳感器
生物芯片是利用微電子、微機械、化學、物理技術、計算機技術、樣品檢測、分析過程連續化、集成化、
微型化。包括芯片實驗室(Lab—on—a—chip)、基因芯片(DNAchip)、蛋白芯片(protein chip)、細胞芯片(cell
chip)、組織芯片等。生物芯片技術包括芯片方陣的結構、樣品制備、生物分子反應和信號檢測及分析，主要
用於疾病診斷、藥物篩選、基因測序，此外在農業、食品監督、環境保護、司法鑒定等方面都將做出重大貢
獻。
生物傳感器具有檢測專壹、靈敏、響應快等特點，可用於許多生物產品代謝、中間產物的測定，可測定
非生物化學物質。生物傳感器使用的酶和細胞可以反復使用。生物傳感器利用酶、免疫系統、組織、細胞器
或完整細胞作為催化劑，制成固定化膜與物化儀器化學、熱、光、聲波)相連，將生理信號轉變為物化信號
輸出，可制備成微型傳感器和多參數傳感器。美國每年投人約l3億美元用於生物傳感器技術及產品開發研究。生物工程與計算機工程結合發展頗具工業前景。
3．6 組織工程和器官移植
組織工程是應用生物學和工程學原理，研制和開發能夠修復和改善組織損傷或缺失功能的人造組織
或器官的壹門新興學科。軟骨、骨、肌腱、皮膚等組織再造成功，血管、氣管等復合組織再生，胰、肝臟等組織再生研究取得不同程度進展，其他組織如輸尿管、尿道、食管、小腸、腎臟、血管和血細胞等組織工程也取得了某些進展。
3．7 藥物新拊型
治療、預防和診斷用的藥物都以壹定的劑型服務於人類，權威的觀點認為”提供新型的藥物傳輸方法
與提供新藥幾乎同等重要”。藥物必須制成壹定的劑型，以制劑的形式應用於治療、預防或診斷，而制劑的xuexicn.com
4 醫1l5 匕工
有效性、安全性、合理性和精密性等都反映了醫藥的水平，決定了用藥的效果。提高藥物的療效、降低藥物
的毒副作用和減少藥源性疾病，對藥物制劑不斷提出了更高的要求，藥物的新劑型和新制劑技術也正發揮
愈來愈大的作用。
4 生物制藥的產業化問題
由於歐美等發達國家藥品市場漸趨飽和，加之目前壹些受專利保護的暢銷藥物專利期將至，以及新的專利藥物開發速度緩慢等原因，國際藥品市場結構發生了十大變化：生物技術藥物異軍突起；通用名藥品
(專利期已過的藥品)在處方藥品中的銷售額比例激增，遠高於世界整個制藥工業的平均年增長速度；非
處方藥(OTC)的增長速度也不斷加快；在藥品開發方面，膽固醇控制、充血性心力衰竭、精神分裂癥、老年
記憶衰退、老年性癡呆癥、糖尿病、艾滋病以及各種癌癥等治療領域，研究開發速度加快，市場前景廣闊；在藥物制劑和劑型方面，透皮吸收、控緩釋藥物制劑前景廣闊；為減少住院病人，緩解住院病床負擔，節約醫療費用，將住院治療改為門診治療的新藥不斷面市；老年病及婦女兒童用藥的市場發展迅速；預防性藥物、保健、營養滋補藥的發展將持續升溫；天然藥物發展潛力巨大；新藥研究開發的難度越來越大。
生物制藥具有高投入、高效益、高風險、長周期的特征，壹個生物藥品，前期開發需投入大的資金、技
術、人力，並歷經數年。藥品的審批、臨床試驗也要數年，所以生物藥品的成功率僅為5％-10％。但與傳統
制藥相比，又有便於大規模生產、利潤高、生產工藝簡單、人力投入少、無汙染、生產周期短等優點，新藥壹旦開發成功利潤巨大。據Ernst-yong公司分析，有0o種生物技術新藥處於後期臨床實驗階段，到2007年將有240個新藥上市。基因工程藥物開發和產業化有以下幾個問題需
特別重視：
(1)選擇好項目
新生物技術商品化競爭劇烈，因此除人類基因組計劃中部分成果無專利外，所有新發現均申請了專
利，如何獲得專利的使用權，是新藥開發必須首先研究的；其次是市場評估，有的基因藥物適於全世界，有
的只能適用於某些區域，對企業而言，只有可掌握的市場才有意義；三是項目的可行性，包括成熟程度(有
藥證不壹定代表成熟)、是否能工業化、工藝成本是否低以及環保問題等，也要考慮接受後的再開發投入。
基因工程藥物的發展方向：
①開發針對神經系統、腫瘤、心血管系統、艾滋病及免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白質和核酸等新生
物技術產品。此方面開發重點將主要是幹擾素、生長激素與T-PA等。
②選擇壹批市場前景好的生物技術產品及疫苗、診斷用單克隆抗體進行開發，我國在這方面已有壹定
基礎，開發重點是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。
③開發靶向藥物主要是開發抗腫瘤藥物。目前治
療腫瘤藥物存在壹個”敵我不分”的問題，在殺死癌細胞的同時，也殺死正常細胞。導向治療就是針對這個
問題提出來的，所謂導向治療就是利用抗體尋找靶標，如同導彈的導航器，把藥物準確引入病竈，而不傷
及其他組織和細胞。
④人源化的單克隆抗體的研究開發。抗體可以對抗各種病原體，亦可作為導向器，但目前的單克隆抗
體多為鼠源抗體，註入人體後會產生抗體(抗抗體)或激發免疫反應。目前國外已研究噬菌體抗體技術、嵌
合抗體技術、基因工程抗體技術以解決人源化抗體問題。
⑤血液替代品的研究與開發仍然占重要地位。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由於人血
難免被各種病原體所汙染，如艾滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染艾滋病或乙型肝炎的案例
時有發生，因此利用基因工程開發血液替代品引人註目。
(2)理好t、中、下遊的關系
人類基因組計劃意義巨大，影響深遠，隨著”人類基因組計劃”初具成果，壹個更加令人振奮的後基因組計
劃的蛋白質工程研究時代即將到來。首先得益的是服務於人類健康的預防、治療藥物與服務。基因工程藥
物將會蓬勃發展，但必須處理好上、中、下遊的關系。
(3)建立好先進的工程技術平臺
①藥物篩選平臺～ 新藥的發現；②藥物中試轉化平臺；③ 動物實驗平臺。
(4)加強生物藥物開發中的生化工程技術保證人類健康的診斷和治療新藥的發現與制備
就是通過生物大分子的相互作用與識別的研究，通過外源藥物與外場作用及生物信息的傳遞與調控，進行有效合成和生物轉化，將發現的有用活性物質經制備、提取、分離和純化獲得有益於人類健康的產品。
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(5)智能化的生化過程工程
生化工程的研究包括基礎生物反應的模擬，生物表面和界面，傳質、傳熱、動量傳遞、信號分子傳輸和
反應，復雜生物系統的工程分析等。生物化工朝智能化工的方向努力，應主動吸收現代物理、數學、生物
學、計算機、信息學等最新成就。智能化工是針對廣義化工過程，精心設計新產品及其反應、分離提高選擇
性和過程調優控制，利用現代計算機、智能儀器、系統工程等新技術，密切組合計算機控制、有關模型和專
家系統、局部檢測點和執行器，使傳統化工實現微型化、模塊化和非集中化。即通過對化工過程多尺度研
究集成和智能操作，以解決物質轉化過程中宏觀層次的工程與技術中的科學問題。
(6)充分發揮國家生化工程中心的橋粱和孵化器作用
國家計委和國家科技部抽出壹部分資金建立中
遊(中試放大和工程化)研發機構壹國家工程技術中
心。1996年科技部在北京、上海、南京、深圳分別建立
生物技術產業孵化器壹國家生化工程技術研究中心。深圳國家生化中心針對國內外基因工程藥物成熟的實驗室成果爭奪激烈並要價極高，進行的中試放大試驗的改進工作量大等因素，運用中心的設備和人才條
件，建立起基因工程實驗室進行的源頭項目研究工作，即節省了大量資金，又充分發揮了現有設備的潛
力，更加速了項目開發的速度，有利於趕上國際先進水平和市場的需求，也有利於中心的發展。
(7)發展CliO服務產業
對於生物技術以及制藥公司來說，把新藥推向市場並不容易。壹個典型新藥申請至少需要4000例臨
床試驗，有時需要進行多達50項不同的試驗。由於候選藥物數目愈來愈多，公司的負擔不斷增加，為了減少每個藥物上市時間上的壓力，許多生物技術和制藥公司開始整合外部資源進行藥物開發。委托研究機構
(Contract Research Organization，CRO)具有生物技術及制藥公司所需要的特殊專長，全球化、高質量的臨床
試驗管理能力，可以滿足這些公司對新藥上市時間上的要求。CRO主要面對醫藥、生物技術公司，提供與
藥物開發有關的各種專業服務。現已擴展到前期藥物先導化合物的發現，壹直到新藥上市後的壹系列服
務。如藥物發現、臨床前研究、藥物基因組學、I～Ⅲ期臨床、信息學、臨床文件、政策法規咨詢、生產和包裝、推廣、市場、產品發布和銷售支持、藥物經濟學以及商
業咨詢等。主要參考文獻
1．河北化工。2004(4)：1-5
2．現代化工，2004(6)：1
3．精細與專用化學品，2004，12(2)：1-3