關鍵詞:三維定量構效關系，分子動力學，基於結構的藥物設計，分子對接
計算機模擬已經成為繼實驗和理論之後的第三種研究方法，廣泛應用於各個科學領域，發展迅速。藥物設計和分子模擬也是如此，總的趨勢是計算精度越來越高，與實驗的結合越來越緊密。近年來，我國在藥物設計和分子模擬研究方面取得了很大進展。其中，定量構效關系已廣泛應用於藥物研究，成為藥物結構轉換的有力工具。分子模擬研究發展迅速，計算方法多樣化，模擬的時空尺度越來越接近真實系統，並取得了壹些高水平的成果。
第壹，定量結構-活性關系
定量構效關系(QSAR)是最早發展起來的分子設計方法。已知化合物的生物活性與結構之間的定量關系壹旦確定，研究人員就可以根據這種關系來修飾化合物的結構，以獲得更高的活性。3D-QSAR(尤其是比較分子力場分析法)以其強大的預測能力和直觀的模型成為最常用的藥物設計方法之壹。
PPAR如噻唑烷二酮和芳基酮酸？興奮性物質可以增強胰島素與其受體之間的信號轉導，促進脂肪代謝。通過比較分子力場分析研究了這兩種化合物的三維定量構效關系，揭示了芳香酮酸比噻唑烷二酮類化合物活性更高的原因，推測PPAR？當與這類化合物結合時，活性位點的形狀可能與羅格列酮結合時不同[1]。
二叔丁基苯基雜環化合物是COX-2的抑制劑，具有抗炎作用。研究了三種含二叔丁基苯基雜環化合物的三維定量構效關系。在三個可能的疊加模型中，選擇最佳交叉驗證結果。結果表明，靜電作用對化合物活性的貢獻略大於範德華作用；增加雜環的正電荷可以提高化合物的活性[2]。
用比較分子力場分析法研究了1-咪唑基苯二氮卓類藥物的法呢基蛋白轉移酶抑制劑。發現增加苯並二氮雜(草頭卓)苯環上取代基的體積會降低化合物的活性，增加咪唑環上取代基的體積可以提高化合物的活性[3]。
吡啶酮類化合物是壹類很有藥用前景的抗炎鎮痛藥。利用計算機輔助藥物設計專家系統(Apex-3D)研究了5，6-二芳基取代吡啶酮類化合物的抗炎活性與分子結構的定量關系。結果表明，該化合物的活性與吡酮環1取代基的活性相似。電荷密度與分子的疏水性正相關[4]。
比較分子力場分析法用於分析壹組？羥基丁烯酸內酯內皮激素拮抗劑的構效關系。在計算中，除了靜電場和立體場外，還引入了氫鍵場。結果表明，氫鍵場的引入可以明顯改善計算結果。此外，還研究了晶格間距和探針原子類型對計算結果的影響[5]。
以ClogP軟件計算的壹系列幾何結構參數和logP值為結構參數，研究了21鉀離子通道開放劑的定量構效關系。結果表明，氫鍵受體原子與疏水部分中心的距離為HA-Hy，芳環中心的垂直線與芳環中心與疏水部分中心連線的夾角為？它對動脈舒張活動有顯著影響[6]。
利用CATALYST軟件得到酪氨酸激酶抑制劑的三維藥效團模型。所研究的兩類化合物骨架完全不同，但藥效基團相似，說明它們的結合模式相似。這兩種化合物的藥效基團包括氫鍵受體、氫鍵供體、脂肪族疏水基團和芳香族疏水基團。在此基礎上，研究了三維構效關系[7]。
以黃酮類化合物為模板，對壹系列黃酮類化合物進行了定量構效關系和從頭算研究。根據CoMFA、CoMSIA和HQSAR分析結果以及靜電勢計算，提出了合理的藥效團模型，並提出了黃酮類化合物與GABAA受體結合的模型[8]。
第二，基於結構的藥物設計
基於結構的藥物設計是尋找新結構藥物先導化合物的方法之壹，國內利用基於結構的藥物設計方法尋找活性化合物的例子越來越多。但是由於知識產權等原因，在這方面發表的論文很少，所以本文只能介紹方法的發展。
在分析已知抑制劑與磷脂酶A2復合物晶體結構的基礎上，設計了壹種新的抑制劑，並用SCORE程序預測了其生物活性。隨後進行了化學合成和藥理實驗，結果表明設計的兩個化合物具有壹定的活性，實驗值與SCORE的預測值有對應關系[9]。
利用同源建模和序列進化軌跡分析，研究了蛋白質預處理酶furin/kexin與水蛭抑制劑(eglin C)突變體的相互作用模式，闡明了furin/kexin亞類底物/抑制劑的* * *特征和差異。在此基礎上，利用界面再設計策略[10]對弗林/克辛抑制劑進行了理性再設計。
改進了動態組裝分子模塊方法，包括利用結合能和溶劑可及表面積(SASA)篩選動態組裝分子模塊產生的分子，並發展了基於分子相似性的分類方法。用COX-2及其選擇性抑制劑SC-558對該方法進行試驗，晶體結構重現率從16.7%提高到58.8%[11]。F-DycoBlock是在DycoBlock的基礎上發展起來的。在多拷貝隨機分子動力學過程中，壹方面考慮了小分子配體的柔性，同時考慮了小分子配體平均場對大分子的影響，因此也可以考慮蛋白質的柔性。用COX-2和HIV-1蛋白水解酶對其進行檢測[12]。
第三，分子模擬
分子模擬通過模擬生物大分子的結構和動態行為，為闡明生物大分子的結構和生物功能提供了豐富的信息。壹般來說，很難通過實驗方法獲得這些信息，因此分子模擬成為研究生物大分子結構和功能的重要手段。
Threading方法在基於低同源性的模板蛋白預測目標蛋白的三維結構方面取得了壹定的成功，但仍然難以處理那些模板蛋白和目標蛋白的三維結構相似，但序列中二級結構順序不壹致的情況。發現預先適當調整目標序列中交錯的二級結構片段，可以顯著提高穿絲法的預測能力[13]。
采用Monte Carlo方法，研究了八種不同的蛇毒神經毒素ⅲ環序列在自由狀態和與短鏈神經毒素b結合狀態下的構象性質。發現長距離的相互作用確實會影響蛋白質表面環區的構象和穩定性，而短距離的相互作用只提供候選構象，這些構象必須經過長距離相互作用的篩選[14]。
BLIP是最好的TEM-1-？壹種內部酰胺酶的蛋白抑制劑，其結構域之壹1？角結構B1可以和TEM-1-？內切酰胺酶的活性位點結合，從而抑制其活性。用圓二色光譜、傅裏葉紅外光譜和核磁共振光譜研究了B1在磷酸鹽緩沖溶液中的構象。結果表明，溶液中形成了B1。轉角結構[15]。
用分子動力學方法模擬豬胰島素二聚體，用連續介質模型有限差分法計算二聚體的靜電勢。通過溶劑可及面分析了二聚體的疏水性，並考察了不同PH值對二聚體靜電效應和疏水效應的影響。分析表明，在弱酸弱堿條件下，二聚體的靜電效應和疏水效應是有利的。當PH值為6.2時，二聚體的疏水效果最好[16]。
用分子動力學方法搜索喜樹堿的構象，用AM1、PM3和從頭算方法優化出接近晶體結構的構象。從頭算方法優化的結構更接近晶體結構，喜樹堿E的內酯部分形成了分子內氫鍵，提高了內酯鍵的反應活性，使其易受水誘導開環而失去活性。研究還表明喜樹堿與TopoI-DNA復合物相互作用時會破壞分子內氫鍵，能量補償很大[17，18]。
采用快速退火進化算法分析氨基酸和氨基酸之間的關系。模擬了環糊精的結合。14包合物的結合常數和作用能的線性回歸分析表明，它們之間有很好的相關性。通過對作用能的分析，發現範德華作用起主要作用。對於不同手性的氨基酸和？-環糊精的作用可以對比解釋嗎？-環糊精的手性選擇性[19]。
用自由能微擾法計算了兩種異羥肟酸抑制劑與MMP-3的相對結合自由能。自由能的計算采用慢增長和固定窗口增長兩種方法，並且都采用雙向采樣策略。計算得到的結合自由能與實驗值吻合較好，從動力學模擬的軌跡分析了抑制劑與MMP-3的重要相互作用[20]。
通過同源建模獲得了枯草芽孢桿菌色氨酸tRNA合成酶的三維結構。分析結果表明，該合成酶的二級結構含有16？螺旋五？折疊，唯壹的色氨酸Trp92位於兩個亞基的界面。此外，預測了與tRNATrp的結合位點、活性位點和可能的結合方式[21]。
蛋白質的折疊是自由能驅動的過程，天然蛋白質構象處於熱力學低能狀態。基於蛋白質結構域是折疊單元的假設，蛋白質結構域作為壹個獨立的折疊單元，不僅在結構上要相對緊湊，而且在能量上也要相對穩定。所以用折疊自由能來劃分疇是比較合理的。利用自由能展開法，對50種不同的雙結構域蛋白質進行了結構域分析，大部分結果與文獻壹致。雖然少數結果與文獻不符，但展開自由能法的劃分結果可能更合理[22]。
布朗動力學用於模擬蠍毒Lq2與鉀通道的結合。蠍毒的三維結構取自核磁共振實驗確定的22個結構。結果表明，只有四種結構能以高概率和良好的靜電相互作用與鉀離子通道結合。通過對上述四種結構的三重態接觸分析，構建了配合物的三維結構模型，確定了Lq2與鉀離子通道的主要相互作用[23]。
采用同源建模和分子動力學方法對memapsin 2蛋白水解酶的三維結構進行了建模。memapsin 2蛋白水解酶的活性位點是壹種富含？-由折疊結構域支持，活性位點通過螺旋與折疊結構域連接。？發夾結構中的Tyr132是天冬氨酸蛋白酶的* * *同構特征。分析表明，雖然M2蛋白水解酶的結構是獨特的，但它仍然屬於天冬氨酸蛋白酶超家族[24]。
第四，數據庫和虛擬篩選
如果已經掌握了關於靶和結合到靶上的化合物的足夠信息，那麽對於大的化合物數據庫的虛擬篩選是非常有吸引力的，並且可以用作高通篩選的補充方法來尋找先導化合物。最近，昆茨開發的DOCK程序在超級計算機上並行化，大大加快了數據庫篩選的速度。通過這種方法，從商用化合物數據庫和中國天然產物數據庫中發現了壹系列鉀離子通道。分泌酶和PPAR？目標等具有生物活性的化合物。但由於正在申請專利，結果尚未公布。
SCORE是壹個評分函數，包括範德華相互作用，金屬配位，氫鍵，去溶劑化和小分子的構象變化，用於評估小分子與DOCK4中發現的蛋白質的結合構象。200個蛋白質-配體復合物由程序SCOREDOCK測試，該程序由兩種方法結合獲得。發現SCORE可以明顯提高DOCK的計算精度[25]。
通過Fortran PowerStation和Visual C++的混合編程，將在DOS下運行的用於研究分子結構與生物活性關系的計算機輔助篩選生物活性化合物(CASAC)移植到Windows系統上[26]。
基於XML(可擴展標記語言)，構建了海洋天然產物數據庫。目前，該數據庫包含約11000種海洋天然化合物及其分子結構、生物來源、生物活性、藥物作用、理化參數和參考文獻。與XML的集成有利於數據庫的管理、查詢、Web發布、數據交換和未來的擴展，目前已具備Web檢索功能[27，28]。
提出了壹種結合遺傳算法和隨機搜索的分子對接算法，采用了分步考慮形狀互補和能量優化的策略。對隨機選取的8個配合物的測試結果表明，計算的構象和取向與晶體結構接近，在大多數情況下，最小均方根偏差小於1.0[29]。
5，6-二芳基取代的吡啶酮是壹類新的抗炎鎮痛藥。用分子對接方法研究了這些化合物的作用機理。從分子對接的結果來看，ZZ-122與COX-2結合良好，靜電相互作用和範德華相互作用為負，範德華相互作用為主。而與COX-1結合的構象嚴重扭曲，兩者之間存在很強的範德華斥力。該結果表明，這些化合物可能是COX-2的更好的選擇性抑制劑[30]。