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王化橋的學術貢獻

1.腦老化及其機制的研究

1988年9月至1991年7月在中山醫科大學人體解剖學專業攻讀碩士學位。在唐廷勇教授的指導下,完成了碩士論文《大鼠下丘腦弓狀核的增齡變化》。發現老年大鼠下丘腦弓狀核、膠質細胞、突觸和β-內啡肽神經元的神經元隨年齡變化,這是老年人下丘腦-垂體軸的生理功能。海馬與學習記憶密切相關,老年個體和阿爾茨海默病患者的學習記憶能力下降。我們詳細研究了海馬和興奮性氨基酸神經元的發育,為大腦衰老提供了豐富的形態學資料。

2.周圍神經損傷及其修復

在省衛生廳兩個項目的資助下,我們研究了靶肌肉註射堿性成纖維細胞生長因子對坐骨神經損傷再生和功能恢復的影響,人胚胎脊髓提取液對胚胎大鼠脊髓前角運動神經元存活和生長的影響,以及胚胎運動神經元移植對失神經肌肉的影響。為堿性成纖維細胞生長因子的臨床應用提供了新的給藥途徑。

3.阿爾茨海默病與阿爾茨海默病分子生物學診斷方法的實驗研究。

⑴阿爾茨海默病的基因分子生物學診斷研究

目前,AD的生前早期診斷仍是神經精神病學的壹大難題。到目前為止,還沒有找到壹個完全符合要求的生物學診斷指標,因此尋找壹個有效的生物學指標對於生前診斷和早期診斷是非常有意義的。不僅可以早期診斷AD疾病,指導臨床治療方案,爭取早期治療,而且由於應用了相同的生化指標,使得不同研究機構進行對比研究成為可能,為進壹步明確AD疾病的發病機制奠定了基礎。目前,在國家和廣東省自然科學基金的支持下,我們正在開展阿爾茨海默病的遺傳和分子生物學診斷研究,並取得了良好的成果。

①成功建立熒光定量RT-PCR檢測APP和HO-1基因的方法。

成功建立了檢測APP和HO-1基因的熒光定量RT-PCR方法。發現APP和HO-1基因在阿爾茨海默病患者的細胞中高表達,與AD的嚴重程度相關。下壹步將對大量樣本進行檢測,並與其他檢測方法進行比較,探索檢測APP和HO-1基因是否有望成為檢測AD的生物學指標。

②ApoE基因多態性與D10S1225位點和阿爾茨海默病的相關性研究。

染色體10長臂上的壹個或多個易感位點與晚發性阿爾茨海默病(Lod)相關。通過家系連鎖分析,獲得了D10S1225附近的最大多點優勢對數分數,提示該位點對優勢對數的可能病因學意義。我們成功建立了ApoE基因分型的反向斑點雜交方法(中國專利申請號:2004100525307),采用聚丙烯酰胺凝膠電泳和銀染法對D10S1225進行基因分型。發現病例組ApoE等位基因ε4頻率分布明顯高於對照組。在D10S1225位點* * *共檢測到7個等位基因,大小分別為178bp、181bp、184bp、187bp、190bp。提示ApoE等位基因ε4是負荷的易感因素,結果顯示在D10S1225附近可能不存在與負荷不平衡連鎖的易感基因。

③人端粒酶逆轉錄酶基因轉染對阿爾茨海默病的神經保護作用及其機制。

通過PCR從pCI-neo-hTERT中獲得hTERT的全長cDNA,並定向克隆到pADTrack-CMV穿梭質粒中。通過分步轉化將PADEasy-1和重組穿梭質粒(pADTrack- hTERT)轉化到BJ5183中進行同源重組。用hTERT重組腺病毒骨架質粒(pAD- hTERT)轉染HEK293細胞,熒光顯微鏡觀察綠色熒光蛋白(GFP)的表達。收獲從重組腺病毒(AD-hTERT)中提取的DNA用於PCR鑒定和擴增。PCR、限制性酶切和測序證實hTERT的cDNA正確插入穿梭質粒並與pADEasy-1重組。PCR鑒定和報告基因分析表明,hTERT重組腺病毒包裝正確,具有良好的感染活性。hTERT重組腺病毒的成功構建為hTERT神經保護作用的研究奠定了基礎。

⑵中醫藥治療老年癡呆癥的實驗研究

鑒於β-澱粉樣蛋白(Aβ)在老年癡呆癥發病中的重要作用,開展了以Aβ為靶點治療老年癡呆癥的研究,系列研究了從天然植物中提取的有效成分TA9901影響Aβ肽聚集和纖維形成的機制,闡明了TA9901防治老年癡呆癥的療效和機制, 並且獲得了中國發明專利(專利號ZL065438我們還發現EGb761可以大大增強TA9901的作用,具有協同作用。 利用熒光分光光度法的藥物篩選模型,通過光譜法研究了兩種藥物(TA9902)配伍的定量構效關系和分子機理。發現TA9902能更好地抑制Ab的聚集和成纖。細胞培養發現TA9902還具有神經營養作用,可促進大腦皮層神經元的存活和突起生長,減輕Aβ引起的神經毒性。這項研究得到了國家自然科學基金和多個省級基金的支持,獲得了1項國家專利。在核心期刊上發表論文超過65,438+00篇。2003年獲廣東省自然科學優秀學術論文二等獎,2004年獲廣東省科技進步三等獎。將對完成壹個具有自主知識產權的治療阿爾茨海默病的ⅱ類新藥和防治AD的中藥研發產生重要影響,帶來巨大的經濟效益和收益。

⑶疫苗治療老年癡呆癥的實驗研究。

在國家、廣東省自然科學基金和廣州市科技重點項目和交叉項目的支持下,在姚誌彬教授的帶領下,我們開展了阿爾茨海默病疫苗治療的實驗研究。以Aβ42肽為疫苗對AD進行病理幹預免疫治療,是近年來國外AD治療研究的突破,是非傳染性疾病治療的壹次革命。我們成功構建了Aβ42亞單位疫苗(中國發明專利申請號03114042.4)。Aβ亞單位疫苗能有效誘導正常SD大鼠、BALB/c小鼠、AD轉基因小鼠(Tg2576)和成年恒河猴產生高效價的特異性抗Aβ42抗體,且無不良反應,表現出良好的免疫原性和安全性。這項研究得到了國家自然科學基金和多個省、廣州市重點基金的資助,在國內外期刊上發表了30多篇論文。我們的目標是在3到5年內開發出治療AD的廉價有效的新藥。

4.納米粒子的靶向診斷和治療

承擔了國家高技術研究發展計劃(863)項目“納米粒子靶向診斷與治療”(編號:2001A218031)的子課題“納米粒子在骨基質誘導的異位骨形成及人骨肉瘤轉移模型中的分布”的研究。

近年來,主持國內外重要學術交流會議和繼續教育項目學習班,在會上作專題報告和宣讀論文20余次。

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