芐青黴素/青黴素
簡介
青黴素是指分子中含有青黴素的壹類抗生素，能破壞細菌的細胞壁，在細菌細胞的繁殖期起到殺菌作用。
青黴素又稱青黴素G、青黴素G、青黴素、青黴素鈉、芐青黴素鈉、芐青黴素鉀、芐青黴素鉀。
青黴素是抗生素的壹種，是指從青黴菌培養液中提取的壹種抗生素，含有青黴素，能破壞細菌的細胞壁，在細菌細胞的繁殖期起到殺菌作用。它是第壹種可以治療人類疾病的抗生素。青黴素類抗生素是β-內酰胺類中壹大類抗生素的總稱，但它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金黃色葡萄球菌)產生的酶，且易被其破壞，抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青黴素G可分為鉀鹽和鈉鹽。鉀鹽不能直接靜脈註射，靜脈滴註時也要仔細計算鉀離子的量，以免將高血鉀註射到人體內抑制心臟功能而導致死亡。
青黴素類抗生素毒性很小，因為β-內酰胺類作用於細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜沒有細胞壁，所以對人類的毒性較小。除嚴重過敏反應外，壹般劑量下毒性不明顯。它們是化療指數最大的抗生素。而青黴素類抗生素常見的過敏反應居各類藥物之首，最高發生率可達5% ~ 10%，為皮膚反應，表現為皮疹和血管性水腫。最嚴重的是過敏性休克，壹般在註射後幾分鐘內出現。癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體僵硬，最後出現抽搐，如不及時搶救可導致死亡。各種給藥途徑或各種制劑的應用均可引起過敏性休克，但註射的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量無關。對這種產品高度過敏的人即使很少量也會引起休克。註射到體內會導致癲癇發作。大劑量長期註射對中樞神經系統有毒性(如驚厥、昏迷)，可通過停藥或減少劑量恢復。
要使用本產品，必須先進行皮內試驗。青黴素過敏試驗包括皮試和體外試驗，其中皮內註射更準確。皮試本身有壹定的風險，死於過敏性休克的患者中，約有25%死於皮試。所以皮試或註射要做好充分的搶救準備。改用不同批次的青黴素時，也需要再次做皮試。註射液和皮試液不穩定，以新鮮制劑為好。而且對於有腎排泄，腎功能不好的患者，要適當調整劑量。另外，局部應用致敏機會多，細菌容易產生耐藥性，不建議使用。
英文簡介
青黴素(有時縮寫為PCN)是指壹組β-內酰胺類抗生素，用於治療由敏感(通常為革蘭氏陽性)生物引起的細菌感染。名稱“青黴素”也可用於指青黴素組Penam骨架的特定成員，其分子式為R-C9H11N2O4S，其中R是可變側鏈。
分類
按其特點可分為:
青黴素G:如青黴素G鉀、青黴素G鈉、長效青黴素等。
耐酶青黴素:如苯唑西林(新青ⅱ)、氯唑西林等。
廣譜青黴素:如氨芐西林、阿莫西林等。
廣譜青黴素抗綠膿桿菌:如羧芐青黴素、哌嗪、呋芐青黴素等。
阿齊黴素:如甲氧西林及其酯匹美西林等。，其特點是耐酶，對壹些陰性桿菌(如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌)有效，但對銅綠假單胞菌無效。
特性
青黴素類抗生素是壹大類β-內酰胺類抗生素的總稱。因為β-內酰胺類作用於細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜沒有細胞壁，所以對人類的毒性較小。除嚴重過敏反應外，壹般用量下毒性不明顯，但不能耐受耐藥菌株(如耐藥金黃色葡萄球菌)產生的酶，易被其破壞，抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青黴素G可分為鉀鹽和鈉鹽。鉀鹽不能直接靜脈註射，靜脈滴註時也要仔細計算鉀離子的量，以免將高血鉀註射到人體內抑制心臟功能而導致死亡。
青黴素類毒性小，是化療指數最大的抗生素。而青黴素類抗生素常見的過敏反應居各類藥物之首，最高發生率可達5% ~ 10%，為皮膚反應，表現為皮疹和血管性水腫。最嚴重的是過敏性休克，壹般在註射後幾分鐘內出現。癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體僵硬，最後出現抽搐，如不及時搶救可導致死亡。各種給藥途徑或各種制劑的應用均可引起過敏性休克，但註射的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量無關。對這種產品高度過敏的人即使很少量也會引起休克。註射到體內會導致癲癇發作。大劑量長期註射對中樞神經系統有毒性(如驚厥、昏迷)，可通過停藥或減少劑量恢復。
種族發生
亞歷山大·弗萊明幸運地發現了青黴素。有壹次他去度假，忘記了實驗室的培養皿裏正在生長細菌。三周後當他回到實驗室時，他註意到培養皿中長出了壹個黴菌點。黴菌點周圍的細菌都死了。
黴菌散發出了什麽強大的物質？弗萊明稱之為青黴素，並發現它可以殺死許多致命的細菌。然而，由於青黴素在試管中與血清混合後很快失活，弗萊明認為它對人類和動物不起作用。
10多年後，Flory和ernst boris chain在1940年重新實驗了青黴素。他們給八只老鼠註射了致命劑量的鏈球菌，然後只給其中四只老鼠註射了青黴素。幾個小時內，只有四只接受青黴素治療的老鼠仍然健康存活。“這真像是奇跡！”弗洛裏說。
到1943，制藥公司發現了大規模生產青黴素的方法。英國和美國正與納粹德國交戰。這種新藥對控制傷口感染非常有效。到1944，藥品的供應量足夠治療二戰期間所有參戰的盟軍士兵。
青黴素是壹種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌感染的能力，並導致了抗生素家族的誕生。
在20世紀40年代之前，人類還未能掌握壹種能有效治療細菌感染且副作用小的藥物。那時候，如果有人得了肺結核，就意味著這個人馬上就要死了。為了改變這種狀況，研究者們進行了長期的探索，但這方面的突破源於壹個意外的發現。
1928年夏天的壹天，英國微生物學家弗萊明發現壹群綠松石黴菌在壹個偶然暴露於空氣中的金黃色葡萄球菌培養皿中生長。在用顯微鏡觀察培養皿時，弗萊明發現黴菌周圍的葡萄球菌菌落已經溶解。這意味著黴菌的壹些分泌物可以抑制葡萄球菌。隨後的鑒定表明，上述黴菌為點青黴，因此弗萊明將其抗菌物質稱為青黴素。但遺憾的是，弗萊明壹直找不到提取高純度青黴素的方法，於是他代代培養點青黴菌株，並提供給1939年準備系統研究青黴素的英國病理學家弗洛裏和生物化學家恩斯特·鮑裏斯·錢恩。
經過壹段時間的緊張實驗，Flory和ernst boris chain終於通過冷凍幹燥提取出青黴素晶體。後來，弗洛裏發現了壹種能從壹個甜瓜中大量提取青黴素的黴菌，並用玉米粉配制了相應的培養液。1941年開始的臨床實驗證實了青黴素治療鏈球菌、白喉等細菌感染的療效。青黴素可以殺死細菌而不損傷人體細胞，因為青黴素中含有的青黴胺可以阻礙細菌細胞壁的合成，導致細菌的溶解和死亡，而人和動物的細胞是沒有細胞壁的。但青黴素會引起個體的過敏反應，所以在應用前壹定要做皮試。在這些研究成果的推動下，美國制藥公司在1942年開始大量生產青黴素。這些青黴素在世界反法西斯戰爭中拯救了大量傷病員。65438-0945年，弗萊明、弗洛裏、錢恩因“發現青黴素及其臨床效應”獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
青黴素的出現開創了用抗生素治療疾病的新時代。經過幾十年的改進，青黴素註射液和口服青黴素已能分別治療肺炎、肺結核、腦膜炎、心內膜炎、白喉、炭疽等疾病。繼青黴素之後，鏈黴素、氯黴素、土黴素、四環素等抗生素不斷產生，增強了人類治療傳染病的能力。但與此同時，壹些細菌的耐藥性也在逐漸增強。為了解決這壹問題，研究人員目前正在開發更有效的抗生素，探索如何防止細菌獲得耐藥基因，以及開發基於植物的抗菌藥物。
藥理學
口服容易被胃酸和消化酶破壞。肌肉註射或皮下註射後吸收迅速，在15 ~ 30 min內達到血藥濃度峰值。青黴素在體內半衰期短，主要以原形從尿液中排出。
氯黴素具有廣譜抗菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用強於革蘭氏陽性菌，對傷寒、流感、百日咳的作用強於其他抗生素，對立克次體感染(如斑疹傷寒)和病毒感染(如沙眼)均有較好的療效。對布魯氏菌、大腸桿菌、產氣桿菌、肺炎、痢疾、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌等也有很強的抗菌作用。本品屬於抑菌劑，其作用機理主要是抑制細菌蛋白質的合成。作用於核糖核蛋白的50S亞單位，抑制肽基轉移酶的作用，阻止肽鏈的生長。臨床上主要用於傷寒、副傷寒等沙門氏菌感染，療效較好，目前仍是治療這些疾病的首選藥物。
功能
青黴素對鏈球菌、肺炎鏈球菌和不產生青黴素酶的葡萄球菌有很好的抗菌作用。對腸球菌屬有中度抗菌作用，淋球菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、牛放線菌、串珠鏈球菌、單核細胞增生李斯特菌、鉤端螺旋體、梅毒螺旋體對本品敏感。本品對流感嗜血桿菌和百日咳桿菌也有壹定的抗菌活性，其他革蘭氏陰性需氧或兼性厭氧菌對本品的敏感性較差。本品對梭狀芽孢桿菌、消化性鏈球菌厭氧菌和黑素生成類桿菌有較好的抗菌活性，但對脆弱類桿菌抗菌活性較差。青黴素通過抑制細菌細胞壁的四肽鏈和五肽交聯橋結合，阻礙細胞壁的合成而發揮殺菌作用。對革蘭氏陽性菌有效，但青黴素對革蘭氏陰性菌作用不大，因為它們缺少五肽交聯橋。
其中，青黴素是以下感染的首選藥物:
1.溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩組織炎和產褥熱。
2.肺炎鏈球菌感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥。
3.不產生青黴素酶的葡萄球菌感染
4.炭疽
5.梭菌感染，如破傷風和氣性壞疽。
6.梅毒(包括先天性梅毒)
7.鉤端螺旋體病
8.回歸熱
9 .白喉
10.青黴素與氨基糖苷類聯合用於治療綠色鏈球菌性心內膜炎。
青黴素也可用於治療:
1.流行性腦脊髓膜炎
2.放線菌病
3.淋病
4 .芬森心絞痛
5.萊姆病
6.殺死更多的巴氏桿菌感染。
7.鼠咬熱
8.李斯特菌感染
9.除脆弱擬桿菌外的許多厭氧菌感染。
青黴素可用於預防風濕性心臟病或先天性心臟病患者在口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖系統手術和操作前的感染性心內膜炎。
制造方法
天然青黴素和半合成青黴素的生產方法完全不同。
天然青黴素
青黴素G的生產可分為兩個步驟:菌種發酵和提取精制。(1)菌種發酵:將產黃青黴接種在固體培養基上，25℃培養7-10天，得到青黴菌孢子培養物。用無菌水將孢子接種到種子罐中的無菌培養基中，並通入無菌空氣；氣體，攪拌，在27℃培養24 ~ 28小時，然後將種子培養液接種到發酵罐中含有苯乙酸前體的滅菌培養基中，通入無菌空氣，在27℃攪拌培養7天。在發酵過程中，應添加苯乙酸前體和合適的培養基。(2)萃取精制:將青黴素發酵液冷卻過濾。在pH 2 ~ 2.5的條件下，用乙酸丁酯在萃取器中對濾液進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，將其轉移到pH 7.0 ~ 7.2的緩沖溶液中，再轉移到丁酯中。丁酯提取液經活性炭脫色，加入成鹽劑，共沸蒸餾得到。青黴素G的鈉鹽是通過將青黴素G的鉀鹽通過離子交換樹脂(鈉型)來制備的。
半合成青黴素
6APA與各種化學合成的有機酸進行酰化反應，可以制備各種類型的半合成青黴素。
6APA是用微生物產生的青黴素酰化酶裂解青黴素G或V得到的。酶促反應壹般在40 ~ 50℃，pH 8 ~ 10的條件下進行。近年來，酶固定化技術已應用於6APA生產，簡化了裂解工藝。6APA也可由青黴素G經化學裂解制得，但成本較高。側鏈的引入是先用氯化劑將相應的有機酸制成酰氯，然後根據酰氯的穩定性，在水或有機溶劑中用無機或有機堿作為縮合劑與6APA進行酰化。縮合反應也可以直接在熱解液體中進行，無需分離6APA。
劑型用法和劑量
藥片:每片0.25克。膠囊:每粒0.25克。註射劑:每支2ml，含藥0.25g。眼藥水:8 mg: 0.02 g口服，成人1 ~ 2g/天；兒童每天每公斤體重服用50 ~ 100 mg，分2 ~ 4次服用。成人肌肉註射，每次0.5 ~ 1g，每日2次；兒童每公斤體重服用25 ~ 50mg，每日兩次。靜脈滴註，劑量同肌肉註射。因為註射液以丙二醇為溶媒，所以要用等滲葡萄糖註射液或生理鹽水稀釋至2.5 mg: ml備用，即2 mg (0.25 g)要用100 ml輸液稀釋，用幹燥的空針抽取，以免結晶。稀釋後，使用前應仔細檢查無結晶。
反作用
1.主要毒性反應是抑制骨髓造血功能，引起粒細胞減少和血小板減少。用藥期間如發現輕度白細胞減少或血小板減少，應立即停藥，壹般可恢復。氯黴素引起的再生障礙性貧血很少見，但很難逆轉，往往是致命的。多發生於長期反復使用氯黴素的患兒，偶爾少量發生。
2.過敏反應罕見，但也可引起皮疹和藥物熱。少數可引起黃疸，原有肝病者甚至可引起急性肝壞死。
3.可引起幻覺、譫妄等精神癥狀，多在服藥後3-5天出現，停藥後兩天內可消失。
4.口服後可出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等。
副作用
1青黴素的毒性很低，但很容易發生過敏反應，發生率約為5%？10%。最常見的疾病是皮疹、哮喘、藥物熱和嚴重的過敏性休克，可能導致死亡。
大劑量青黴素抗感染時，出現神經精神癥狀，如反射亢進、知覺障礙、驚厥、嗜睡等。，可通過停藥或減少劑量恢復。
使用青黴素前必須做皮膚過敏試驗。如發生過敏性休克，應立即皮下或肌肉註射0.1%腎上腺素0.5 ml ~ 1 ml，同時給氧，使用抗組胺藥和腎上腺皮質激素。
肌肉註射鉀鹽時局部疼痛明顯，用苯甲醇溶液作稀釋劑溶解即可消除疼痛。
細菌對青黴素有抗藥性。
細菌對青黴素的耐藥性主要有三種機制:
1.細菌產生β-內酰胺酶水解和滅活青黴素；
2.細菌中青黴素的作用靶點pbps發生了變化；
3.細胞壁對青黴素的滲透性降低。其中，第壹種機制是最常見也是最重要的。
青黴素類抗生素水溶性好，血液消除半衰期大多小於2小時，主要由腎臟排泄，多數品種可通過血液透析消除。
按照我國衛生部的規定，使用青黴素類抗生素前要做青黴素皮試，陽性者禁用。
需要註意的事項
1.口服或註射時避免與堿性藥物配伍，以免分解失效。
2.本品不應與鹽酸四環素、卡那黴素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶a等混合使用。，以避免沈澱或降解。
3.氯黴素和青黴素壹般不宜合用，因為在繁殖期氯黴素是抑菌劑，青黴素是殺菌劑，合用會影響青黴素的抗菌活性，降低其藥效。但是這個問題還是有爭議的，有不同的看法，因為兩者結合對於革蘭氏陽性菌、陰性菌混合感染和顱內感染都有很好的臨床效果。溶液，如有必要，應先青黴素2 ~ 3小時後氯黴素。
4.由於本品能抑制某些肝酶的活性，可幹擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內的生物轉化，增強甲苯磺丁脲和苯妥英鈉的作用，增強雙香豆素和華法林的抗凝作用。
5.嬰幼兒、肝腎功能不全患者慎用，孕婦孕末慎用，哺乳期婦女不宜使用。
使用青黴素前除皮試外，還應註意以下幾點:
1.在有搶救設備的正規醫療單位註射青黴素。壹旦出現過敏反應，可以得到及時有效的搶救治療。如果在註射過程中任何時候感到頭暈、心慌、出汗、呼吸困難，請立即告訴醫生和護士。
2.註射青黴素後，在醫院觀察至少20分鐘，無不適即可離開。
3.極度饑餓時不要使用青黴素，以免饑餓時身體對藥物的耐受性降低，誘發暈針等不良反應。
4、兩次註射不宜相隔太近，以4-6小時為好。靜脈滴註青黴素時，初始速度不宜過快，每分鐘不宜超過40滴。觀察10-20分鐘無不良反應再調整輸液速度。
5.如果當天有青黴素註射史，在家感到頭暈、心慌、出汗、呼吸困難，應及時送醫院診治。
青黴素配伍應用中的相互作用；
近年來，臨床上濫用藥物的問題引起了壹些不良反應，尤其是青黴素與其他藥物配伍產生的相互作用和不良反應不容忽視。
1青黴素不宜與同類抗生素合用。
因為它們的抗菌譜和抗菌機制大多相似，所以聯合作用並不累加。相反，聯合用藥會加重腎損害，還會引起呼吸困難或呼吸停止。兩者之間存在交叉耐藥，不建議兩種β-內酰胺類抗生素聯合使用。
青黴素不宜與磺胺、四環素合用。
青黴素是繁殖期的“殺菌劑”，阻礙細菌細胞壁的合成，而四環素是影響蛋白質合成的“抑菌劑”。青黴素和四環素的聯合作用是拮抗的，壹般不宜使用。臨床資料顯示，單用青黴素的抗菌療效為90%，單用磺胺類藥為81%，兩藥合用為75%，除非有特殊情況，否則不應合用。
青黴素不應與氨基糖苷類藥物合用。
青黴素和慶大黴素的混合液和病人用的輸液器壹樣。因為青黴素的β-內酰胺類能使慶大黴素失活，其機理是兩者之間的化學相互作用，所以禁止混用。青黴素要靜脈註射，慶大黴素要肌肉註射。
綜上所述，青黴素配伍不當，藥物相互作用引起的藥物不良反應不容小覷。青黴素是治療各種感染性疾病最常用的抗生素。嚴格掌握適應證，合理組合，采取有效措施，減少不必要的不良反應。
青黴素家族
青黴素於40年代初用於臨床，經過對青黴素的大量研究，發現了壹些青黴素。通過對青黴素的化學修飾，獲得了壹些有效的半合成青黴素。20世紀70年代發現了壹些母核與青黴素相似，也含有β-內酰胺環但不具有四氫噻唑環結構的青黴素類，可分為三代:第壹代青黴素類是指天然青黴素類，如青黴素G(芐青黴素)；第二代青黴素是指通過改變6-氨基青黴烷酸(6-APA)的側鏈而獲得的半合成青黴素，如甲氧芐啶、羧芐青黴素、氨芐青黴素等。第三代青黴素是母核，具有與青黴素相同的β-內酰胺環，但沒有四氫噻唑環，如硫黴素和諾卡黴素。
青黴素濃縮法
用青黴素特異性殺死野生型細胞，保留營養缺陷型細胞的方法。青黴素可以抑制細菌細胞壁的合成，所以只能殺死正在生長繁殖的細菌，而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中，野生型被青黴素殺死，而突變型不被殺死，從而淘汰野生型，濃縮突變型。可應用於細菌和放線菌，是篩選營養缺陷型突變體的常用方法之壹。
海島青黴素
稻谷收獲後如果不及時脫粒烘幹，堆放起來容易引起黴變。黴變谷物脫粒後變成“黃米”或“漚制黃米”，主要是由青黴菌(Penicillium.islandicum)汙染所致，黃米常見於我國南方、日本等熱帶亞熱帶地區。小鼠每天口服200g被海島青黴汙染的黃米，壹周左右即可死於肝臟肥大。如果連續兩年每天餵0.05g黃米，可誘發肝癌。流行病學調查表明，肝癌的發病與居民過量食用黴變大米有關。吃黃米的人會中毒(肝壞死、肝昏迷)、肝硬化。島嶼青黴菌不僅能產生島嶼青黴素，還能產生許多真菌毒素，如環氯青黴素、Luteoskyrin和赤蘚紅菌素。
海島青黴素和黃天晶都具有較強的致癌活性，黃天晶的結構與黃曲黴毒素相似，毒性和致癌活性也與黃曲黴毒素相當。連續幾周每日服用7mg/kg黃天精可導致小鼠肝臟壞死，長期低劑量攝入可導致肝癌。細胞周期蛋白是壹種具有氯環結構的肽，小鼠口服LD50為6.55mg/kg體重，具有較強的急性毒性。循環攝入氯化物可在短時間內使小鼠肝臟出現壞死性病變，長期小劑量可致癌。