在全球範圍內，大腸癌發病率排名第三，死亡率排名第二。
在我國，大腸癌的發病率已躍居第二位，死亡率居第五位。
自1960年代以來，5-Fu聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案壹直是治療轉移性結直腸癌的基礎。
近年來，抗血管生成藥物(如抗VEGF單克隆抗體、貝伐單抗)和抗EGFR單克隆抗體(如西妥昔單抗)逐漸被批準與化療聯合用於轉移性結直腸癌的壹線和二線治療。
此外，三氟尿苷/替吡拉西坦(TAS-102)、瑞非尼和古雷替尼用於三線治療和搶救治療。
如何根據大腸癌的分子生物學特征、腫瘤部位、既往治療、患者狀況等因素準確治療大腸癌，對於轉移性大腸癌的治療至關重要。
下面，我們就來看看如何準確治療大腸癌，最大限度的讓患者受益。
01外科治療
對於有肝轉移或肺轉移的結直腸癌患者，經過手術評估，如果可以手術切除，則進行手術切除。
對於具有潛在可切除轉移性結直腸癌的患者，在轉換治療後，約40%的患者可以進行手術。但術後仍有75%的復發率。
轉換治療沒有明確的標準治療方案，通常是:
A.對於有野生型RAS基因的患者，采用雙藥化療(FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR抗體(西妥昔單抗)。
b對於RAS基因突變和右半結腸癌患者，采用雙或三聯化療(FOLFOXIRI)+VEGF單克隆抗體(bevacizumab)。
02壹線治療
大多數轉移性結直腸癌的標準壹線治療是雙藥物化療的兩種不同組合:
A.氟嘧啶(5-FU/亞葉酸)+伊立替康，即FOLFIRI組合。
B.5-FU/亞葉酸或卡培他濱+奧沙利鉑，即FOLFOX或CapOX。
兩種化療的療效相當，但不良反應不同。化療聯合伊立替康胃腸道不良反應發生率較高，而化療聯合奧沙利鉑易引起嚴重的周圍神經病變。
化療聯合FOLFOXIRI等三種藥物可能比兩種藥物更有效，但副作用也更大。適用於無嚴重並發癥或急需縮小腫瘤體積的患者。
在轉移性結直腸癌的壹線治療中，為了進壹步增強療效，化療往往聯合EGFR單克隆抗體，如西妥昔單抗，或VEGF單克隆抗體，如貝伐單抗。
EGFR單克隆抗體用於RAS基因和BRAF基因均為野生型的左半結腸癌患者，方案為:FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗)。
VEGF單克隆抗體沒有生物標誌物作為用藥指導，通常用於r as基因突變的患者。方案為:雙或三聯化療(FOLFOXIRI)+VEGF單克隆抗體(bevacizumab)。
此外，病變的位置也影響治療方案的選擇。
位於右半結腸(盲腸、升結腸和橫結腸)的結直腸癌通常具有特定的組織學和分子學特征:低分化、高粘蛋白表達、BRAF突變和MSI，總體預後相對較差。
因為EGFR單克隆抗體沒有顯示出對右結腸癌患者的益處，所以在右結腸癌患者的壹線治療中使用VEGF單克隆抗體代替EGFR單克隆抗體，而不考慮RAS突變。
03維持療法
如表1所示，壹線誘導治療後，對治療有反應但不能切除的患者，由於化療的毒性，通常在4-6個月內轉用維持治療。
與停藥相比，5-FU患者聯合貝伐單抗可從PFS中獲益。
04二線療法
在壹線治療取得進展後，大多數患者不得不接受二線治療以延長生存期。
二線治療方案的選擇取決於患者和疾病情況，以及壹線治療方案。
至於單克隆抗體治療，壹線接受EGFR單克隆抗體治療的患者通常在二線轉用貝伐單抗，壹種抗血管生成藥物。
貝伐單抗用於壹線治療，二線治療改變化療方案後仍可與貝伐單抗聯合使用。
對於野生型RAS患者，應用抗EGFR單克隆抗體二線治療或聯合化療具有治療效果。但是，如果EGFR單克隆抗體已經用於壹線，不建議在二線治療中繼續使用，而是改用貝伐單抗。
此外，與壹線治療的建議壹致，抗EGFR單克隆抗體不建議用於二線治療的右半結腸癌患者。
05三線和四線療法
二線進展後的三線、四線治療主要有核苷類藥物TAS-102(三嘧啶)、多酪氨酸激酶抑制劑雷吉非尼、呋塞米等。
臨床研究表明，TAS-102和貝伐單抗的聯合應用可以使患者受益，因此在後線治療中也可以考慮。
06免疫療法
除化療和靶向治療外，免疫治療已成為轉移性結直腸癌治療的第三種重要選擇。
約5%的轉移性結直腸癌患者攜帶MSI-H/dMMR。這些患者可以選擇PD-1單克隆抗體治療。
研究表明，PD-1單克隆抗體pembrolizumab和nivolumab的應答率(ORR)分別達到40%和31%。
當CTLA-4單克隆抗體(epimuzumab，國內尚未批準上市)與那夫珠單抗聯合應用時，療效進壹步提高，治療有效率(ORR)為55%，疾病控制率(DCR)為80%，12月生存率為85%。
基於上述數據，FDA已批準CTLA-4單克隆抗體聯合PD-1單克隆抗體用於MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者的壹線和二線治療。
對於大多數(95%)不攜帶MSI-H/dMMR的患者，單獨使用免疫檢查點抑制劑的效果並不顯著。對於這部分患者，很多臨床研究都在嘗試將免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合使用。
不同的接合方式如下:
07 EGF/MAPK通路小分子抑制劑
EGF/MAPK通路分子突變在結直腸癌中非常常見。最常見的突變分子是KRAS、NRAS和BRAF。
下圖顯示了針對MAPK信號通路突變的單克隆抗體和小分子藥物。
下圖中的壹些藥物，如ADC類藥物(T-DXd和T-DM1)、MEK抑制劑(Binimetinib和曲美替尼)和PI3K抑制劑(Alpelisib)，尚未被批準用於晚期結直腸癌的治療，目前正在臨床試驗中，或在理論上對晚期結直腸癌有潛在的治療作用。
(1)靶向HER2過表達的治療
據報道，HER2過表達的頻率在乳腺癌中為20-25%，在胃食管腺癌中為10-15%，但它僅存在於約3-5%的結直腸癌患者中。
如果條件允許，可以對標準治療失敗的結直腸癌患者檢測HER2狀態。
針對HER2(ERBB2)的單克隆抗體和小分子藥物已經成為乳腺癌和胃癌標準治療的壹部分。目前正逐步擴展到大腸癌的治療。
過度表達RAS野生型HER2的結直腸癌患者預後不良，並且對EGFR抗體治療有抗性。這使得有必要針對HER2過表達的結直腸癌進行治療。
壹項II期臨床試驗探討了曲妥珠單抗(壹種靶向HER2的單克隆抗體)聯合拉帕替尼(壹種小分子HER2抑制劑)在標準治療(包括西妥昔單抗)耐藥的結直腸癌患者中的療效。HER2激活(擴增、過表達和激活突變)亞組患者的治療反應率(ORR)達到38%，無進展生存期(PFS)為5.6個月。這表明針對HER2激活的靶向治療在臨床上可以使患者受益。
目前，針對HER2過表達的ADC(抗體-藥物綴合物藥物)藥物，如圖2中的T-DXd和T-DM1，也初步顯示對結直腸癌患者有益。
因此，靶向HER2治療對於標準治療無效的RAS野生型結直腸癌是壹種可行的治療選擇。
(2)靶向BRAF突變療法
BRAF突變發生在5-10%的結直腸癌中，主要為V600E型。
BRAF V600E突變型大腸癌的典型特征是右半結腸癌、低分化腫瘤、腹膜轉移、DNA高甲基化和微衛星不穩定性(MSI)。
由於BRAF V600E突變型大腸癌療效差，預後差，壹線治療通常采用3藥化療(FOLFOXIRI)聯合貝伐單抗。
在二線治療中，BRAF V600E的突變常與MSI-H並存，如果檢測到MSI-H，優先考慮免疫檢查點抑制劑治療。
對於沒有MSI-H的BRAF-V600E突變患者，歐洲美國食品藥品監督管理局批準Encorafenib聯合西妥昔單抗作為二線治療。
(3)其他突變抑制劑
NTRK基因融合在大腸癌中非常少見，發生率約為0.35%。
對於壹線、二線規範治療後病情進展，發現NTRK基因融合突變的患者，可以用larotrectinib或entrectinib靶向NTRK進行治療。
RAS突變和TP53突變在結直腸癌中較為常見，但由於其特殊的分子結構和功能特點，開發抑制劑非常困難。
目前，KRAS G12 C突變的抑制劑有兩種:Sotorasib和Adagrasib。早期臨床試驗顯示，晚期結直腸癌的緩解率(ORR)分別為7.1%和22%。
摘要
近年來，轉移性結直腸癌的治療有了很大的提高。
隨著最新的化療和靶向治療，壹些轉移性結直腸癌患者有機會通過手術切除轉移竈，甚至治愈。
對於失去手術機會的轉移性結直腸癌患者，根據基因突變類型(RAS/RAF/MSI)和臨床特點(病變在右半結腸還是左半結腸以及患者的身體狀況)選擇不同的治療方案，明顯優化了治療效果。
生物標誌物的檢測，如dMMR/MSI-H、HER2擴增、BRAF V600E突變和NTRK融合，將進壹步使患者獲得準確的治療機會，並受益於相應的免疫治療或靶向治療(表2)。
但轉移性結直腸癌的精準治療還有很大的提升空間，需要開發更多的生物標誌物和相應的精準治療藥物。
參考
[1]臨床實踐中轉移性結直腸癌的精準醫療。《腫瘤學進展》2022年，第14卷:1–25頁。
[2]結直腸癌免疫治療選擇的前景:超越免疫檢查點阻斷的當前知識和未來展望。人生2022，12，229。
[3]結直腸癌HER2靶向治療:新視野。癌癥治療2022年2月22日修訂版；105:102363.
[4]CSCO 2020年結直腸癌診療指南