紅豆杉科起源較早,根據巳有的化石記錄,紅豆杉屬與榧樹屬始見於中侏羅紀,穗花杉屬始見於晚白堊紀,至新第三紀在歐洲、亞洲及北美洲均有分布,第四紀冰期後,榧樹屬與穗花杉屬在歐洲和歐洲與北美洲絕滅,形成為現代的分布式樣。
對紅豆杉科的範圍和系統位置曾有不同意見。施尼(1920)根據種子及其種皮縫管束分布,將三尖杉屬(Ce-phalotaxus)並入紅豆杉科。
R.皮爾格(1926)則把紅豆杉科的穗花杉屬並入三尖杉科(Cephalotaxaceae)。久鬥(1931)卻根據雌球花的明顯區別,把穗花杉屬從三尖杉科分出來,作為紅豆杉科壹個新亞科。
同年久鬥與山本建立了穗花杉科(Amentotaxaceae)。塔赫塔江(1956)認為澳洲紅豆杉屬較為獨特,其外部形態和木材結構與羅漢松屬頗相似,將它置於羅漢松科。
但多數學者認為紅豆杉科5個屬有許多***同之處,是較自然的分類群。弗洛林(1948)根據雌球花具單獨頂生的胚珠,將紅豆杉科提升到目。
而H.梅爾希奧等人(1954)則將紅豆杉目提升為紅豆杉綱(Taxopsida)。但這個觀點未得到分類、形態、解剖、胚胎、細胞、生化和植物化學家的支持,他們幾乎都從各自的研究證明紅豆杉科應隸屬於松杉綱(或目),其親緣關系與三尖杉科和羅漢松科密切。
紅豆杉科的胚珠並非真正的頂生而是假頂生,單獨的胚珠是松杉植物雌球花演化的最後階段。 。
2.紅豆杉科的歷史起源紅豆杉科起源較早,根據巳有的化石記錄,紅豆杉屬與榧樹屬始見於中侏羅紀,穗花杉屬始見於晚白堊紀,至新第三紀在歐洲、亞洲及北美洲均有分布,第四紀冰期後,榧樹屬與穗花杉屬在歐洲和歐洲與北美洲絕滅,形成為現代的分布式樣。
對紅豆杉科的範圍和系統位置曾有不同意見。施尼(1920)根據種子及其種皮縫管束分布,將三尖杉屬(Ce-phalotaxus)並入紅豆杉科。R.皮爾格(1926)則把紅豆杉科的穗花杉屬並入三尖杉科(Cephalotaxaceae)。久鬥(1931)卻根據雌球花的明顯區別,把穗花杉屬從三尖杉科分出來,作為紅豆杉科壹個新亞科。同年久鬥與山本建立了穗花杉科(Amentotaxaceae)。塔赫塔江(1956)認為澳洲紅豆杉屬較為獨特,其外部形態和木材結構與羅漢松屬頗相似,將它置於羅漢松科。但多數學者認為紅豆杉科5個屬有許多***同之處,是較自然的分類群。
弗洛林(1948)根據雌球花具單獨頂生的胚珠,將紅豆杉科提升到目。而H.梅爾希奧等人(1954)則將紅豆杉目提升為紅豆杉綱(Taxopsida)。但這個觀點未得到分類、形態、解剖、胚胎、細胞、生化和植物化學家的支持,他們幾乎都從各自的研究證明紅豆杉科應隸屬於松杉綱(或目),其親緣關系與三尖杉科和羅漢松科密切。紅豆杉科的胚珠並非真正的頂生而是假頂生,單獨的胚珠是松杉植物雌球花演化的最後階段。
3.紫杉醇的來源和發現過程紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wall博士和Wani博士於1967年發現的。
之後,他們又從太平洋紅豆杉中分離出了這種化合物並發現它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用。因為通過Zemplen醇解作用紫杉醇可被分解成可結晶的兩部分,在1970年這兩位三角研究所的科學家通過X射線衍射分析並測定了其結構,並在1971年發表了這壹研究成果。
紫杉醇分子是壹個極其復雜的四環二萜類化合物:壹個紫杉烷環加壹個四個元素組成的氧烷環,在C-2和C-13上還分別有壹個苯氧基和酯基側鏈盡管紫杉醇對在組織培養中的惡性腫瘤和幾種惡性腫瘤細胞系實驗中顯示了極強的細胞毒性,但在被發現之後的近十年來並未能引起人們的足夠廣泛的重視。這主要有兩個原因:首先,它的資源極為有限;其次,它的水溶性較差。
水溶性對抗癌藥物非常重要,但是紫杉醇在水中幾乎不能溶解(它的最大溶解度大約是20mg/L)。 期間,Wall 和Wani繼續熱切地研究著他們發現的紫杉醇廣譜抗癌活性。
1979年,愛爾伯特愛因斯坦醫學院的SusanHorwitz報道了紫杉醇獨特的活性作用機理,這使它進入了成為壹類新的腫瘤化療藥的雛形階段。事實上與細胞有絲分裂密切相關的微管蛋白幾乎普遍存在於所有真核細胞中。
微管蛋白分子本身是多種多樣的,在哺乳動物中,至少存在6種α-微管蛋白和相應同樣數量的β-微管蛋白,每種微管蛋白都由不同的基因編碼。這些不同類型的微管蛋白非常相似,並且它們能可逆性聚合成微管。
染色體的分離需要借助這些微管。有絲分裂後,這些微管又重新解聚成微管蛋白。
仿錘狀微管短暫的瓦解能優先殺滅異常分裂的細胞,壹些重要的抗癌藥物,如秋水仙堿、長春堿、長春新堿等就是通過阻止微管蛋白重聚合而起作用的。與這些抗有絲分裂的藥物相反,紫杉醇是已知的第壹種能和微管蛋白聚合體相互作用的藥物,它能與微管緊密地結合並使它們穩定。
並且紫杉醇促使的微管蛋白可以在缺乏GTP(在壹般情況下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管)的情況下聚合。在有利於微管蛋白解聚的條件下,比如低溫、鈣離子、透析等,紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合體仍然是穩定的。
相對於α,β-微管蛋白二聚體而言,由化學計算可知紫杉醇僅與α,β-微管蛋白中的壹個可逆、特殊地結合。但是研究表明,當濃度為納摩爾級時,紫杉醇顯示了與同樣濃度的秋水仙素、長春花類生物堿等相似的效果,即通過阻止微管蛋白聚合成微管而發揮作用。
另外,紫杉醇還能在細胞中誘導形成特異的微管蛋白束。以上的成功研究重新激發了人們對紫杉醇進壹步研究開發的熱情。
同時,美國國家癌癥研究所獲得了大量臨床研究的數據。約翰霍普金斯大學醫學院報道了紫杉醇對晚期卵巢癌的驚人療效並被1989年的國內醫藥學年鑒收錄。
同年,施貴寶公司被美國國家癌癥研究所指定為合作夥伴,***同對紫杉醇進行開發,使其產業化。1991年,美國國家癌癥研究所主任Broder博士斷言在未來15年,紫杉醇將成為國際最主要的抗癌藥物。
1992年12月,紫杉醇通過了美國國家食品與藥品管理中心的批準,成為晚期卵巢癌的治療藥物。隨後又批準用於治療乳腺癌。
今天,紫杉醇已經被成功地廣泛應用於對包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在內的多種惡性腫瘤的治療。而且紫杉醇對其它腫瘤的療效正在被進壹步研究,測試證明它對其它的多種腫瘤也有潛在的療效。
美國國家食品與藥物管理中心也已經獲得了大量關於紫杉醇的臨床療效及其負反應的資料。紫杉醇是至今所知的最好的治療卵巢癌和乳腺癌的藥物,價格非常昂貴,市場售價為4800美元/克。
並且它的自然資源---紅豆杉和東非羅漢松(1999年測知含紫杉醇)---都生長地十分緩慢,數量有限且其中有效成分的含量非常低。最初,用於治療的紫杉淳都來源於太平洋紅豆杉,治療壹個病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉。
現在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通過其前體進行化學半合成制得。這些前體包括10-脫酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III,10-脫酰基紫杉醇,10-脫酰基三尖杉寧堿,7-戊醛基-10-脫酰基紫杉醇等。
所有這些前體都可從紅豆杉中分離得到。此間,另壹種對卵巢癌有更好治療作用的化學半合成產物紫杉醇烯,由Rhone-Poulenc Rorer制得,也被美國國家食品與藥物管理中心批準為對頑固性惡性卵巢癌的治療藥物。
在壹定的程度上,所有這些研究緩和了藥源緊張的問題,但要解決它,我們還有很長的路要走。紫杉醇小歷史1958年美國國家癌癥研究所在全球植物提取抗癌物質。
1971年在紅豆杉中發現紫杉醇,發現抗癌機理獨特。1992年美國 *** 將專利轉讓給施貴寶,紫杉醇面世。
1994年紫杉醇創世界抗癌藥物全球銷量冠軍。2000年紫杉醇銷量創百億(後受原料供應未有進壹步上升)2002年中央發文嚴禁砍伐野生紅豆杉,鼓勵人工種植。
2004年施貴寶專利到期,全球更多藥廠介入紫杉醇生產。2004年華源開始運作紅豆杉項目並籌建直屬紫杉醇提煉加工廠,目標成為:中國乃至亞洲最大紅豆杉基地。
2005年中央再次發文,全國普查紅豆杉資源,鼓勵種植。2005年此項目接受個人投資者投資。
4.紫杉醇的人工合成方法和人工合成歷史紫杉醇的人工合成方法:
1 植物組織培養
植物組織培養利用植物細胞全能性,可利用紅豆杉植株嫩莖、針葉、樹皮、形成層、假種皮、胚等作為外植體進行培養 ,從而形成大量的提取原料。目前國內外有很多報道,取得了顯著成果。
2 微生物生產
Stierle等從短葉紅豆杉韌皮部分離到壹種寄生真菌(Taxomyces andreanae)可以在特定的培養基中產生紫杉醇及其相關經合物,但由於目前產量極低,還未能在生產中得到應用。通過改變培養條件和應用重組DNA技術,可望提高紫杉醇的產量。
由於根是除樹皮外紫杉醇含量較高的器官,人們利用發根農桿菌(Agrobacterium rhizogenes)侵染紅豆杉植物外植體誘導生根,通過此培養系統進行紫杉醇生產的嘗試,因為這壹培養系統無需外援激素、發根生產迅速、遺傳性狀穩定而受到重視 。
積極尋找能合成紫杉醇或其類似的微生物,從微生物的合成途徑中定位關鍵酶和克隆相關基因,將比對植物的研究有更大的意義。
3 使用生物工程法來合成
利用生物工程的方法大規模生產紫杉醇是使用生物工程手段,培育、篩選出可大量產生紫杉醇的菌株,通過對它們不斷地擴充培養,實現在培養基裏“無限制地”生產紫杉醇,而無須再去砍伐自然界已所剩無幾的紅豆杉樹。
實例 目前已從壹棵百年紅豆杉的樹皮中分離、篩選出壹株紫杉醇產生量十分可觀的菌種,命名為HQD33,然後利用化學、物理等多種方法多次誘變、優化其基因結構,再利用生物工程的手段進行處理,最終培育構建出在每升培養液中可產出448.52微克紫杉醇的高產菌株。
4 人工半合成
為了保護紫杉樹珍貴的資源,避免大量采集紫杉樹樹皮造成資源破壞,應將目標瞄向了利用可再生資源進行紫杉醇的生產。百時美施貴寶公司在充分保證泰素產品質量的前提下,1994年,他們成功地利用紫杉樹的細枝、葉等可再生材料,提取初級原料,再人工半合成生產紫杉醇。其半合成生產方法獲得了美國FDA的批準。從此,太平洋紫杉樹不再被破壞性采集,泰素的持續生產供應也得到了保障。
有機合成 紫杉醇分子結構復雜,具有特殊的三環[6+8+6]碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內外許多有機化學家的興趣。先後***有30多個研究組參與研究,實屬罕見。經20多年的努力,於1994年才由美國的R.A.Holton與K.C.Nicolaou兩個研究組同時完成紫杉醇的全合成。
後來,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4個研究組也完成這壹工作。6條合成路線雖然各異,但都具有優異的合成戰略,把天然有機合成化學提高到壹個新水平。
至於合成歷史沒有具體的總結,不好找啊!