藥物的晶型研究已成為近年來藥物研究的熱門領域，藥物晶型專利的申請逐年遞增，尤其在近10年有爆發式的增長。藥物晶型專利作為藥企擴充藥物專利池，延長藥物專利生命周期和設置技術壁壘的有效手段，也已成為各個醫藥企業競爭的焦點之壹[1]。
晶型專利作為壹把雙刃劍，原研企業可以以此來增加藥物的保護期限，對仿制藥形成專利障礙；而非原研企也可以通過研發不同晶型來申請專利保護，突破專利壁壘[2]。
藥物晶型有多種表征手段，根據《中國藥典》2020年版9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則，其唯壹的絕對鑒別方法為單晶X射線衍射法（SCXRD），通過單晶X射線衍射法確定的晶體結構可以幫助企業在新藥申報、質量控制、專利保護和性質分析中占據優勢地位。
未“實名制”的潛在危機
藥物晶型專利的內容及布局直接影響著藥物的生命周期和企業利潤。兩款重磅藥物甲磺酸阿帕替尼和阿托伐他汀鈣的藥物晶型專利糾紛對於醫藥研發機構的專利撰寫、申請和布局具有參考和警示意義。
阿帕替尼（艾坦）是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司開發的1.1 類新藥，作為恒瑞首個抗腫瘤創新藥，被認為未來有望成為超20億元的重磅品種。2016年，上海某公司以艾坦活性成分晶型落入其ZL201510398190.1號專利的保護範圍為由訴訟恒瑞醫藥侵權，隨後恒瑞醫藥請求該專利無效並最終獲得成功。雙方爭議的關鍵點在於專利中請求保護的“壹水合甲磺酸鹽”能否享有在先申請201410323412.9的優先權。專利復審委員會審理後認為，“壹水合甲磺酸鹽”的含水量約為3.52％，與優先權文件中記載的相關含水量差別較大，不具有唯壹對應關系，不屬於在先文件能夠得到的技術內容，且具有相同粉末X 射線衍射衍射峰的水合物晶體並不必然具有相同的水含量並屬於相同的水合物從而認為不屬於相同的主題，不能享有在先申請的優先權[3]。此處，通過單晶X射線衍射法確定的晶體結構對於確定是否為相同的水合物可以起到決定性作用。
另壹個例子阿托伐他汀鈣（立普妥）是輝瑞公司的重磅調脂藥物（全球首個銷售破百億美元的藥物）。其子公司的阿托伐他汀鈣晶型I專利涉及到與嘉林藥業的糾紛中。涉案專利要求保護含有1-8 mol水，優選3 mol 水的I型結晶阿托伐他汀水合物，但並未給出這8 種結晶的制備方法和相關表征參數，也無法證明此8 種結晶形式是等價的，因此專利未滿足“公開充分”的要求而被無效[3]。此處，通過單晶X射線衍射法確定的晶體結構對於結晶水的數量也可以起到決定性的作用。
從這兩個例子可以看出，藥物晶型專利需要嚴密撰寫和精心布局以規避風險，而通過單晶X射線衍射得到的晶體結構可以提供很多決定性的信息，使晶型專利得到更好的保護。