化學制藥技術的前途怎樣

壹．化學制藥技術的研究對象化學制藥技術是研究、設計和選擇最安全、最經濟和最合理的化學合成藥物工業生產途徑的壹門科學；也是研究、選用適宜的中間體和確定最佳、高產的合成路線、工藝原理和工業生產過程，實現制藥生產最優化的壹門科學。采用化學制藥技術制備藥物是制藥工業生產的主要途徑之壹。從三十年代磺胺藥物的問世，五十年代激素類藥物的應用，六十年代半合成抗生素的出現，七十年代復雜抗生素的全合成，以及許多新的試劑、新技術和新工藝的應用，都促進了化學制藥技術的發展。. 制藥工業是壹個技術含量高的產業。開發醫藥新品種和生產技術的改造、創新是制藥企業發展的方向和生存的基本條件。化學制藥技術既要為創新的藥物研究和開發易於生產、成本低、安全、環保的生產技術；又要為現生產的藥物特別是產量大、臨床上廣泛應用的品種，研究和開發先進新技術路線和生產工藝。二．化學制藥技術的內容化學制藥技術綜合應用有機化學、分析化學、藥物化學、有機合成化學、化工原理和設備等學科的理論知識。它與這些學科關系密切，內容相互滲透，有不可分割的聯系。通過學習，學生應掌握合成藥物生產原理，工藝路線評價和改革。根據技術設備條件和原輔材料來源情況，從工業生產的角度出發，因地制宜地選擇工藝路線，並掌握中試放大和生產工藝規程的基本要求。藥物生產工藝研究可分為兩個階段第壹階段是實驗室工藝研究，（習稱小試工藝研究或小試）包括：考查工藝技術條件、設備與材質的要求、勞動保護、安全生產技術、 “三廢”防治、綜合利用，以及對原輔材料消耗和成本等初步估算。在實驗室工藝研究中，要求初步了解各步化學反應規律並不斷對所獲得的數據進行分析、優化、整理、最後寫出實驗室工藝研究總結，為中試放大研究作好技術準備。第二階段為中試放大研究（習稱中試放大或中試），是確定藥物生產技術的最後壹個環節，既把實驗室研究中所確定的工藝路線和工藝條件，進行工業化生 1 產的考察、優化，為生產車間的設計、施工安裝、 “三廢”處理和中間體監控，制訂各步產物的質量要求和工藝操作規程等提供數據和資料，並在車間試生產若幹批號後，制定出生產工藝規程。通過本課程的學習，使學生能從理論上加以理解，以便充分運用這些專業知識來掌握生產，改進生產以及從事新產品的研究、試制等工作。第二節化學制藥工業的特點制藥工業是現代化工業，它與其它工業有許多***性，尤其是化學工業；它們彼此之間有密切的關系，但制藥工業又有它自己的基本特點，主要表現為：壹．高技術性隨著科學技術的發展，現代化新工藝、新技術、新方法、新設備在制藥生產中得到了廣泛應用，近幾年電子信息技術在制藥工業中發揮了巨大的作用。無論是藥物的高效篩選及計算機輔助設計技術，還是操作條件控制等，高新技術在制藥企業和科研機構被廣泛應用。並且表現出巨大的優勢。所以只有系統地運用科學技術，采用現代化的設備，才能使生產更合理，降低和避免事故，促進生產的發展。二．高質量要求藥品質量的好壞是關系著人的身體健康和生命安全的大事，它是衡量國家醫藥工業生產水平的重要標誌。藥品質量必須符合現行中華人民***和國藥典規定的標準。藥品生產企業必須嚴格按照《藥品生產質量管理規範》（GMP）的要求進行生產，廠房、設施和衛生環境必須符合現代化的生產要求，藥品生產所需的原材料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料必須符合要求；GMP 是國際公認的衡量藥品能否進入國際市場的依據。制定 GMP 的目的在於建立科學的藥物生產管理體系；盡可能減少乃至消滅差錯和事故；確保藥品質量均壹，並符合法定標準。研制新藥必須按照《藥品非臨床研究質量管理規範》（GLP）和《藥品臨床試驗管理規範》（GCP）進行。藥品的經營流通必須按照《藥品經營質量管理規範》（GSP）的要求進行。 2 每個國家都有《藥品管理法》和《藥品生產質量管理規範》，用法律的形式將藥品生產經營管理確定下來，以確保藥品質量安全、有效。三．品種多、更新快我國制藥工業的發展，已經取得了很大的成績，但隨著經濟的發展和人民生活水平的提高，人們對藥品在品種上和療效上的需求也大大提高了，為了適應醫療的需求，這就要求要有更多、好的藥物。 1．病人對各種藥物的療效反應不相同，病人對某種藥物發生過敏時，就需要換用其它品種藥物。 2．某些藥物由於長期服用而產生耐藥性，更需換用另壹種藥物。 3．具有同壹類型藥理作用的藥物，還有長效、中效、短效和速效等要求。 4．有些老品牌藥物，長期臨床應用發現療效差、毒性作用大，產生耐藥性等問題。已逐被新品種所取代，有的已限制使用，被淘汰。因此，要滿足市場和人民健康的需要，醫療上不僅要求藥品品種多，更新快。而且迫切需要更多地發展壹些高效、特效、速效和低毒的新藥。四. 高的安全、環保要求在制藥工業生產中，需用的原輔材料多，且有多種易燃、易爆、有毒以及具有刺激性和腐蝕性等物質。藥物的化學結構較為復雜，需經過多步化學反應才能得到產品，因此，每種藥物生產需要多種原輔材料，在選擇藥物合成路線時，不僅要從技術上是否先進，經濟上是否合理來考慮，而且還要考慮安全生產和環境保護問題。即對合成工藝路線中原輔材料的穩定性、毒性及其處理方法等，進行綜合比較。首先.應考慮不用或少用易燃、易爆和有毒的原輔料，同時還應考慮中間體、付產物有無毒性問題。其次.如果必須采用有毒物質時，則需考慮安全技術措施，並對產生的廢氣、廢水、廢渣進行無害化處理。因此，.國家對制藥企業防火、防爆、安全生產、環境保護以及操作方法、工藝流程和設備等，常有特殊的要求。制藥企業必須認真執行國家有關的安全生產和環境保護的政策和規定。五．高投入、高利潤 3 現代制藥企業是建立在自主性新藥研究開發基礎上的，而這種新藥研究開發完全是以市場為對象，以盈利為基本目的。新藥開發需要的周期長，資金投入大，壹些發達國家在此領域中的資金投入僅次於國防科研，居其他各種民用行業之首。高資金投入帶來了高利潤。它的巨額利潤主要來自受專利保護的創新藥物。廣闊的市場，巨額的利潤，取決於年復壹年的開發投入和上市新藥的數量與質量，這乃是代表現代化制藥企業實力的重要標誌。第三節國外化學制藥工業發展的特征和趨向化學制藥工業是受經濟衰退影響較小的工業之壹，它的發展水平是經濟發展程度與社會文明程度的重要標誌之壹。制藥工業發展速度不僅高於整個工業或化學工業的速度，而且世界上制藥工業產品銷售額已占化學工業各類產品的第二位或第三位，並以成為許多經濟發達國家的支柱產業。在美國最有發展前途的十大產業中，制藥工業名列第三。在國際上，醫藥產品是國際交換量最大的 15 類產品之壹，也是世界出口總值增長最快的 5 類產品之壹。世界醫藥產業現狀： ⑴世界醫藥市場迅速擴大。 ⑵通用名藥市場不斷擴大。 ⑶非處方藥（OTC）市場前景廣闊。 ⑷純天然藥物快速發展。世界制藥工業的發展動向為：高技術、高要求、高速度。壹．化學藥新藥開發特點新藥研究開發是壹項需要多學科密切配合、***同完成的系統工程，具有要求高、周期長、投資多、風險大等特點。新藥創制的難度愈來愈大，管理部門對藥品的療效和安全性要求愈來愈高。沒有壹定經濟實力與經營規模的企業難以承擔。開發壹個新藥，要經過的程序有： 1． 2．疾病流行趨勢、市場需求、技術水平現狀等基本情況調查。開發項目立題論證、根據企業的人力、財力等綜合實力而確定立項 4 研究。 3． 4． 5． 6． 7． 8．開展包括篩選、合成、提取、發酵等創新藥物的研究。創新藥物理論性質及其化學結構的研究。動物篩選試驗。新藥臨床前試驗，包括藥理、毒性、代謝、工藝、制劑研究等。開展包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試用的新藥臨床試驗。申請承認許可，新藥上市。在整個漫長的多風險過程中，任何壹個環節發生問題，將前功盡棄。開發壹個新藥的周期需 1---14 年，所需的開發費用大約 2 億美元。二．巨型企業增多世界各國的制藥工業均由少數大中型聯合制藥企業與大多數小型制藥企業組成，即使位居世界制藥工業產值前三名的美、日、德也如此。通過企業兼並，壯大經濟實力和開發研究能力，以占領市場，力求進入最佳規模。根據世界制藥企業幾十年的實踐經驗，壹個國家中真正能從事突破性創新藥物研究開發的只有少數制藥企業，像美、日、德三大制藥大國中，也只有數十家制藥企業從事突破性、創新藥物研究開發，並在長期的市場競爭與制藥實踐中，研制出獨具特色的拳頭藥物產品。他們采用科研、生產（包括原料藥與制劑）、銷售三位壹體的經營方式和規模生產。他們還著眼於未來，對於有希望成為大宗品種的藥物，如雷尼替丁（Ranitidine）等，在其專利保護期將滿之前，尋找合作夥伴，開發新技術路線和新生產工藝，發展生產，降低成本，擴大銷售，以便在國際市場中更有競爭力。目前，全世界大約有 20 個國家，約 100 家制藥企業具有較大規模藥品生產，它們的產值約占全世界藥品總產值的 60%，他們是美國、日本、德國、法國、意大利、英國、西班牙、比利時、荷蘭等國。美國擁有的大型制藥企業最多，在世界藥品銷售額最大的 10 個制藥公司中，美國占 5.5～6 個。美國迄今為止壹直是世界上新藥研究與開發、生產與市場銷售的大國，美國擁有最先進和最完備的藥物研究開發設備、生產條件、實驗動物設施與臨床試驗基地，有世界壹流的藥物化學家、生物學家、藥理學家和其它學科的科學家。 5 三．重視科技信息國外制藥工業企業的發展更多地依靠發明創造和專利保護，為了回收開發新品的高額投資並取得可觀利潤，制藥企業開發的新藥都申請專利。美、日、歐*** 體壹些國家都修改規定，延長藥品專利保護期限，同時各制藥公司為了達到延長專利保護期的目的，不斷改變藥物劑型。此外，各大制藥公司之間相互轉讓新藥生產許可證、引進許可證或交換許可證貿易，也越來越普遍成為新藥開發的壹種發展趨勢。因此，信息成為制藥企業的中心環節；無論是在創制新藥和藥品生產期間，都要重視醫藥信息、科技預測和遠景規劃。同時，還要不斷地加強制藥生產企業的技術管理和新藥評價。使醫藥生產循著安全、有效和規範化發展。四．化學藥生產技術水平發展趨勢 1．生物技術應用於藥物工業化生產在國外，生物技術首先用於制藥領域，使許多受資源限制的、無法大量生產的藥品如某些氨基酸、抗生素、甾體激素與維生素的生產技術水平大大提高。酶是生物過程的催化劑，酶法工藝生產抗生素、維生素、氨基酸和激素是幾乎所有制藥廠都采用的方法。采用微生物發酵和微生物轉化方法，生產諸如氨基酸、葡萄糖與激素等藥品得益於生物技術。 2．各種分離技術廣泛應用於醫藥生產在國外，色層分離、離子交換樹脂及膜分離等多種分離技術與分離設備等廣泛應用於醫藥生產，對藥品的生產工藝改進、生產水平與質量提高極為有利。大孔吸附樹脂、離子交換樹脂和微孔濾膜等都是制藥工廠中廣泛應用的分離介質。 3．大型化、機械化與自動化生產裝備由於藥品產量迅速增長，生產規模日益擴大，對於制藥設備的研究與改進，十分重視，設備制造更加專業化、定型化、系列化和大型化。此外，由於電子自動控制技術的高速發展，電子計算機的廣泛應用，從而推動了藥品生產的進展。大品種年產萬噸以上，由電子計算機控制最佳生產條件。例如英國的蒲次公司投生產車間的面積為 930 平方米，安裝 9000 產的布洛芬車間，年產量 500～600 噸， 6 升搪瓷玻璃罐 8 臺其它容器和泵類設備等。在間歇生產過程中，采用模擬控制裝置器，附有計算機訊號裝置，整個操作如加料、溫度、壓力、放料和輸送等，都實現遙控和自控。控制室內裝有三臺電視機，觀測各臺設備的溫度、壓力讀數。車間只有五個工作人員（車間主任 1 人，操做工 3 人控制操臺作人員 1 人）。需要時，可用步話機進行指揮和控制。瑞士羅氏公司在美國建設的世界最大的維生素 C 工廠，生產車間是壹座七層樓 140 英尺高的建築，設有壹個現代化的中央控制室，裝有 450 個控制系統，操縱 1200 套儀表和 1800 個設備，全部與壹臺數據記錄式電子計算機和四個選樣性打字機聯在壹起，可將生產情況不斷反映出來，還利用自動分析儀和其松原料藥的國內市場占有率高達 90％,亞洲市場占有率 50 ％,並開始進入歐洲市場。其他主要產品氟輕松系列、曲安奈德系列的市場份額也分別高達 100％和 80％以上。皮質激素類原料藥的銷售收入占到公司總收入的 98.6％。由於皮質激素類藥物屬於成熟型產品,國內原料藥生產廠家比較少,發展至今,僅有三家比較具規模,其中天藥是它們當中年產量最大的。所以產品市場競爭不太激烈,在國內外的產品銷售市場較穩定。但是企業產品類型單壹,原料僅為皂素,因此產品的成本受皂素價格影響較大。目前公司在高端產品的生產方面與國際型大公司如普強、羅素還有壹定的差距。而新開發丁酸氫化可的松、布地奈德等產品會成為公司新的利潤增長點。