這壹年，普通大眾都在討論1.2萬劑CAR-T(第二段1.29萬)，最棘手的病就是貧困。而專業人士更多的是在討論CAR-T的治療譜，討論CAR-T的不足和前景。
CAR-T療法已經成為業內知名的血液腫瘤免疫療法，但實體瘤是業界最棘手的事情。據統計，世界上90%的癌癥是實體瘤，只有10%是血液系統癌癥。毫無疑問，CAR-T在治療實體瘤上的無奈，讓TCR-T走到了攻克實體瘤的最前沿。
在2021的ASCO會議上，Adaptimmune宣布他們的TCR-T細胞療法二期開放試驗用於治療29例晚期滑膜肉瘤患者，總緩解率為41.4%(n=12/29)，其中2例完全緩解(CR)，10例部分緩解(CR)。該公司宣布，這種藥物有望於明年上市。
在2021和10月，Immatics宣布他們的TCR-T細胞療法在臨床試驗的早期階段隨著劑量的增加而顯示出抗癌活性。包括非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤，在16名患者中，15名患者(94%)實現了疾病控制，14名患者(88%)觀察到腫瘤縮小。研究人員還觀察到，所有患者都有穩定的T細胞植入，在治療期間接受活檢的患者中，TCR-T細胞也有腫瘤浸潤。
2020年國際肝病大會(ILC)首次抗肝癌TCR-T療法，9例肝癌患者中1例CR(完全緩解)，所有患者AFP水平下降！
在2020年的ASCO會議上，美國MD安德森癌癥中心宣布了壹種新型的過繼性T細胞療法，該療法針對38例極度晚期患者，包括滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。實驗結果表明，這些患者在接受細胞治療後產生了強烈的反應。9例(23.7%)患者病情緩解或腫瘤縮小，18例(47.4%)患者病情穩定。
特別是壹位67歲的晚期滑膜肉瘤男性患者接受了12周的細胞治療，最大腫瘤病竈(155mm)縮小了45%。經進壹步治療，腫瘤縮小了765438±0%。
作為過繼性T細胞治療的兩個非常重要的方向，CAR-T和TCR-T有著明顯的區別。
TCR是T細胞特異性受體，通過天然存在的T細胞識別抗原，而CAR是人工嵌合受體，結合了抗原結合和T細胞活化。兩者的典型區別在於，TCR需要MHC的表情，而CAR不需要。
但CAR只與細胞表面抗原結合，而TCR可以識別所有類型的腫瘤特異性蛋白，包括CEA、Her-2、CD19、GP 100、MART-1、MAGA-A3、NY-ESO-1等等，都是細胞內外的蛋白。
比如CAR-T用壹把劍代替了T細胞的狼牙棒，直接用壹種特異性抗體代替了T細胞上TCR的“頭”。這使得T細胞可以在抗體的引導下直接攻擊癌細胞。那麽TCR-T就是把原來的狼牙棒武裝起來，讓它更鋒利，更堅硬，更鋒利。讓軟化的狼牙棒重組，通過基因改造殺死癌細胞。
與CAR-T療法相比，TCR-T療法在實體瘤治療領域更具優勢。在實體瘤的治療中，TCR-T取得了比CAR-T更好的治療效果，當TCR-T和CAR-T同時攻擊實體瘤時，CAR-T通常粘附在腫瘤外層而不浸潤到其中，有效率較低。TCR-T在人體內自然表達，完全人源化，不會引起免疫排斥。同時，TCR-T細胞具有免疫記憶功能，可以在體內長期存活。就CAR-T而言，壹些人為的基因改造客觀上會縮短CAR-T的存活時間，影響治療結果。預計將進壹步推動TCR-T療法市場的增長。
在NIH註冊的1007項免疫細胞臨床試驗中，CAR-T療法774例，TCR-T 153例，另有CIK細胞(細胞因子誘導殺傷細胞)、NK細胞(自然殺傷細胞)等80余項試驗。
T細胞是我們細胞免疫中最重要的細胞，所以它們被稱為T細胞，因為它們的成熟和分化過程是在胸腺中完成的。
t細胞很像我們身體的“紀委”。它們在巡視身體時，不斷與各種細胞進行“親密”接觸，檢查細胞是否正常。
這種接觸和檢查工作主要是通過壹種“T細胞受體”來進行的，TCR是T細胞受體的英文縮寫。
如果T細胞發現突變的蛋白質片段，它們可能會攻擊細胞並破壞突變的細胞。這就是我們的免疫系統能夠長期保持無癌生活的主要原因。
癌癥的發生，說明我們的T細胞已經失去了識別癌細胞並將其消滅的能力。提高T細胞識別能力的關鍵是提高“T細胞受體”。
TCR-T療法是指通過將嵌合抗原受體轉導到T細胞中，提高特異性識別腫瘤相關抗原的TCR的親和力和免疫細胞的戰鬥力，使T淋巴細胞高效率地重新識別靶細胞，在體內發揮強大的抗腫瘤免疫作用。
TCR-T療法既能像化療壹樣快速殺傷腫瘤，又能避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。
最早的TCR-T臨床研究從2004年就開始註冊臨床試驗，但是障礙重重。中間2009年大腸癌TCR-T試驗失敗，2011實體瘤兩次針對MAGE-A3的TCR-T失敗。
就已註冊的臨床試驗而言，所有已註冊的TCR-T臨床研究均處於I期或II期，主要針對實體腫瘤，而非血液腫瘤。最常見的是黑色素瘤(13%)，其次是胃腸癌(13%)、肺癌(8%)和幾乎所有其他實體瘤。
TCR-T最常見的靶點是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(人乳頭瘤病毒9例，HBV 4例，EBV例，MCV 1例)。
如前所述，TCR-T在實體瘤方面取得了壹定的進展，但我們仍然不能忽視TCR-T的實際困難，只有突破這些障礙，我們才能對未來攻克腫瘤有更多的希望。
靶點選擇和優化:這是TCR治療永恒的挑戰，即解決TCR對腫瘤靶點的親和力，TCR- T需要更多的輸血。
腫瘤逃逸和抑制T細胞活化:TCR-T的活化依賴於MHC-I分子將腫瘤抗原提呈給TCR-T，但在腫瘤細胞中，MHC表達往往下調或完全喪失，所以TCR-T是無能為力的，腫瘤也能抑制T細胞活化，這也是TCR-T提高臨床療效必須解決的問題。
個體化:由於MHC在人群中的多樣性，以及TCR-T靶向殺傷腫瘤細胞需要MHC分子，TCR-T療法無法開發出通用的TCR-T，患者的費用會更高，這也將限制TCR-T的使用
目前，科學家正在嘗試各種新的發展策略，以增強過繼轉移T細胞的持久性和擴增性，從而增強TCR-T的治療效果，包括改善體外培養條件、T細胞的基因改造、患者預處理和協同治療。
目前中國發起的CAR-T臨床試驗已經超過美國，而TCR-T領域正在迎頭趕上，如下圖所示。
《癌癥快報》公布，前幾年中國癌癥患病率為556/65438+萬。以30萬人民幣的費用和10%的治療比例計算，中國CAR-T/TCR-T療法的潛在市場空間超過2000億人民幣。
對於TCR-T療法，國內外已經有幾家公司布局研發，國外領先的公司是適應性免疫，而？Immuncore、Medigene、Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma .國內龍頭企業有香雪制藥(香雪精密)、恒瑞鄭源、優瑞科、姚明巨諾、深圳群創、深圳賓德生物、柯睿生物等。
總之，TCR-T細胞療法發展迅速，已經成為壹種很有前途的治療各種癌癥，尤其是實體腫瘤的策略。
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