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模型動物與模型動物中的疾病。

在過去的壹個世紀裏,小鼠成為建立人類遺傳性疾病動物模型的最佳實驗材料。小鼠基因組轉化技術成熟,生理、生化和發育過程與人類相似,基因組與人類90%同源,因此人類疾病的小鼠模型基本可以模擬人類疾病的發病過程和對藥物的反應;小鼠作為基因研究材料的另壹個優勢是其基因組計劃已經基本完成。基因組序列的大量信息為研究基因功能及其表達調控、胚胎發育和人類疾病的分子機制提供了條件和技術手段。目前,利用現有的基因組序列和生物信息學分析,在隨機或定向突變的基礎上,開發新的基因組轉化方法,並在整個動物表型水平上進行分析,是最流行、最有效的方法,而比較基因組學、發育生物學、醫學遺傳學等相關領域也在不斷融合,產生新的增長點。

用小鼠等模型動物建立疾病模型具有重要的理論和實用價值。壹方面,通過動物模型研究分析基因功能和遺傳方式,成為推動生命科學重要理論成果的主要動力。比如果蠅的突變表型分析和小鼠相關基因的功能研究,直接導致了多細胞生物發育理論基本框架的建立。另壹方面,動物模型尤其是小鼠疾病模型的深入研究,將為生物醫藥技術產業帶來巨大商機。幾乎所有新的小鼠模型,特別是嚴重危害人類健康的心血管疾病、代謝性疾病和老年性疾病的動物模型都獲得了專利。以小鼠數據庫的最新研究成果為例,研究人員利用ENU突變法獲得了30多種小鼠突變品系,包括白內障、耳聾、骨密度異常、肢體缺陷和毛發異常等,並克隆了壹些相關的突變基因。這些突變基因將為這些疾病的治療找到新的藥物靶點,這些模型可能用於新藥的篩選和開發。利用基因敲除技術,研究人員還建立了骨骼發育異常、胚胎發育缺陷、血糖調節異常、免疫細胞分化缺陷等壹系列突變小鼠模型,為發育缺陷遺傳病、糖尿病、淋巴瘤等疾病的發病機理研究和藥物研發提供了依據。

小鼠模型不能很好地模擬人類炎癥性疾病。

幾十年來,實驗小鼠模型壹直被用於在人體試驗前識別和測試候選藥物,但壹項研究發現,這些模型無法準確地代表人類對炎癥疾病的反應。Junhee Seok和他的同事研究了創傷、燒傷和大腸桿菌等細菌的毒素如何影響患者的遺傳反應。然後,作者將觀察到的模式與在小鼠模型中觀察到的模式進行了比較。作者認為,這些小鼠模型的模式與人類的反應模式不太匹配,因此結果似乎是隨機的。人和小鼠的進化距離,小鼠對炎癥刺激的明顯抵抗等因素,或許可以解釋為什麽這些模型無法重現人類的情況。作者呼籲生物醫學研究方法關註人類生理和疾病如何在分子和基因水平上影響人類,而不是主要依賴於小鼠模型。壹個有希望的發現是,因外傷、燒傷或其他疾病而患有炎癥的患者表現出相似的遺傳反應,盡管這些疾病的病因完全不同,並且這些患者接受了不同的治療。作者說,這些發現還表明,許多不同炎癥疾病的藥物可能會給大量患者帶來改善的治療。

人類基因組計劃的完成和疾病模型的不斷建立再次強調了自主知識產權的重要性。僅僅克隆壹個新基因不足以申請專利。對基因功能的理解已經成為新壹輪生物醫藥知識產權市場的主要內容。雖然國內很多單位通過基因芯片克隆了大量基因,但由於缺乏功能研究的支撐,尤其是像小鼠模型這種最強大的功能研究成果,無法搶占專利市場。

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