造成漢末三國動亂的，不光是桓靈之時宦官與外戚內鬥造成的黨錮之禍的余波，也不光是漢朝為了應付羌亂大量巨額軍資，還有壹大重要的原因，就是種種流行病。可以說，流行病是民間動亂的源頭，也是漢末亂世中，更甚於刀劍饑饉的壹大造成大量傷亡的原因。
黃巾軍被大略平定以後不久，東漢又陷入了董卓專權的危機之中，隨後的關東諸侯討董事件，才是漢末動蕩的真正開始。但這並不意味著桓靈時代瘟疫的結束，反而為瘟疫的流行，開了更大的壹扇門。
生活在漢末時代的名醫張仲景，就曾在《傷寒雜病論》的序言中說：?余宗族素多，向余二百，建安紀年以來，猶未十年，其死亡者，三分有二，傷寒十居其七。?張仲景其人是南陽人，此地自討董至赤壁之戰以前，壹直也是征戰不休，人民流離失所，自然每個人也會因營養攝入不足或過分勞累而造成身體抵抗力下降，所以張仲景的宗族之中，就在不到十年的時間裏，因流行病?傷寒?（可能是霍亂）死了壹半以上的人口。
甚至，瘟疫也會對行軍作戰產生影響。曹操在與關西諸侯作戰時，還修勸降書壹封給孫權，勸他早日歸順，不要跟劉備這種危險分子混在壹起。其中曹操也提到了他先前在赤壁失敗的事情，不過老曹也是嘴硬，信中提到?赤壁之役，值有疾病，孤燒船自退，橫使周瑜虛獲此名?。雖然赤壁之戰中曹方的主要敗因，還是孫劉聯軍火燒戰船以及後續追擊造成的重創。但是，瘟疫，也的確在當時曹軍之中流行，可見老曹雖然嘴硬，但是面對大自然的力量，也還是不得不服。
這瘟疫，很有可能就是張仲景所言的?傷寒?，或是長江流域流行的某種寄生蟲疾病，如肝吸蟲病或血吸蟲病。而先前曹操方面在長江下遊地區抵禦孫權勢力的指揮官，廣陵太守陳登，就是因為嗜食?魚膾?（生魚片），染肝吸蟲病而亡，雖說他生前曾服下華佗開出的特效藥，吐出連著魚片食糜的寄生蟲三升。
說到漢末時期的瘟疫，最有名的壹場，就是發生在建安二十二年（217年）的那場瘟疫，這場瘟疫，也似乎是始於軍中。這壹年年初，曹孫兩軍之間，爆發了第壹次濡須之戰，這壹戰雙方算是打了個平手，孫權還發動了?草船借箭?的特殊戰術有所收獲（雖然這個專利權後來在小說中被轉移到諸葛亮手中了），讓曹操誇贊孫權?生子當如孫仲謀?。
而曹操自己也自鳴得意，讓漢獻帝下詔讓他可以使用天子旌旗。不過，這壹戰倒是給曹操集團帶來了戰爭以外的壹大影響，就是流行的瘟疫。這壹年中，司馬懿的兄長司馬朗，也奉命帶藥去前線慰問士卒，卻不慎感染疾病而身亡。這壹戰中回撤的諸軍，大概也把傳染病帶到了曹操的後方，引發了鄴城附近瘟疫的大暴發，曹植有記錄?家家有僵屍之痛，室室有號泣之哀。或闔門而殪，或覆族而喪?（《說疫氣》）。
這場大瘟疫，還奪走了?建安七子?之中王粲、徐幹、陳琳、應玚、劉楨五位的性命。也讓親歷此事的曹丕悲痛不已，他後來還在給吳質的書信中回憶此事?昔年疾疫，親故多離其災，徐陳應劉，壹時俱逝，痛可言邪？?而孫權方面，魯肅這位能謀善斷又身強體健、善於擊劍騎射的股肱之臣，也因瘟疫而病故，可見這場瘟疫殺傷力之劇。為此，曹操還在建安二十三年（218年）頒布了賑災令，作了如下規定：但凡女子七十歲以上、沒有丈夫兒子的，十二歲以下沒有父母兄弟的，以及眼盲、手腳殘疾卻沒有父母妻兒照顧的，都可以"廩食終身?。
曹丕代漢以後，雖然戰事激烈程度，較先前漢末混戰時有所消減，但瘟疫這個人類的大敵，依然在不時作祟。就在曹丕代漢的那壹年，荊州就發生了壹次瘟疫，讓剛剛戰勝關羽，全取荊州的呂蒙身亡。到了黃初四年（223年），曹魏治下又發生大疫壹起。青龍二年，在封地行醫的原大漢皇帝，山陽公劉協病故以後不久，曹魏境內又發生大疫壹起，這壹場瘟疫還讓與諸葛瑾在江陵對峙的夏侯尚被迫還師。次年，瘟疫復作，肆虐於曹魏京城洛陽。
253年，魏吳合肥新城之戰中，吳軍方面也是因為瘟疫大作，?士卒死者大半?，所以統帥諸葛恪不得不下令退兵。不過這次瘟疫卻是由於飲用不潔之水所致，大概是壹場痢疾大流行。此外，在孫權發兵進軍朱崖（今海南省）、夷州（今臺灣省）以前，陸遜就曾上書勸阻，他的上書中就有?民易水土，必致疾疫?這種內容，可惜後來孫權還是不聽，遠征夷州的衛溫諸葛直二將，最後在壹年以後，也只能帶著被熱帶流行病折磨的，減員十分之八九的疲憊之師，押著數千個土著俘虜返還。
結語：瘟疫，是造成漢朝統治崩潰的壹大誘因，也因著漢末三國的戰爭、人民流離失所的困境而愈演愈烈。從桓靈時代到三國初立，人口就減少了九成，這其中，因封建時代醫療條件限制所引發的大瘟疫以及各種地方性流行病，造成的破壞要比戰爭的殺傷，恐怕還要大上幾分。誠如曹操在《蒿裏行》裏所述場景，?鎧甲生蟣虱，萬姓以死亡，白骨露於野，千裏無雞鳴，生民百遺壹，念之斷人腸?，令人唏噓不已。