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維格列汀片的藥理毒理

藥理作用維格列汀是壹種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑,給藥後能快速抑制DPP-4活性,使空腹和餐後內源性血糖素GLP-1(胰高血糖素多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的水平升高,進而增加β-細胞對葡萄糖的敏感性,促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內源性GLP-1水平,維格列汀還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間,維格列汀通過升高腸降血糖素水平,增加胰島素/胰高血糖素的比率,導致空腹和餐後肝臟葡萄糖生成量減少,進而降低血糖。已知GLP-1水平升高能導致消化道排空延遲,但這壹現象在維格列汀給藥後並未出現。毒理研究壹般毒理:犬給藥後可見心臟傳導延遲現象,無反應劑量(No-effects dose)為15mg/kg(根據Cmax計算,為人體給藥劑量100mg劑量時暴露水平(下同)的7倍)。大鼠和小鼠給藥後中可見肺泡巨噬細胞增多,藥物的無反應劑量分別為25mg/kg(根據AUC計算,為人體暴露水平的5倍)以及750 mg/kg(142倍)。犬給藥後可見腸胃道癥狀,特別是軟便、粘液便、腹瀉,在高劑量組發現了便血。未能確立藥物的無反應劑量。在短尾猴中進行的壹項13周毒性試驗中,當維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時,可見皮膚損傷,壹般出現於四肢(手、足、耳部和尾部)。5mg/kg/天劑量(約相當於人體暴露水平)下僅可見可逆性水皰,組織病理學檢查未見異常。劑量≥20mg/kg/天(約相當於人體暴露水平3倍)時,可見皮膚剝落、皮膚脫屑、結痂和尾部潰瘍,以及與之對應的組織病理學改變。劑量≥80mg/kg/天時可見尾部壞死。在為期4周的恢復期內,160mg/kg/天給藥組動物的皮膚損傷未能恢復。遺傳毒性:維格列汀常規的體外和體內遺傳毒性試驗結果陰性。生殖毒性:在大鼠中進行的生殖力與早期胚胎發育毒性試驗中,未見對大鼠生育力、生殖行為以及早期胚胎發育的影響。大鼠和家兔胚胎胎仔發育毒性試驗中,大鼠給藥後可見胎仔肋骨畸形,同時伴親代動物體重減輕,無反應劑量為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍);家兔僅在母體出現嚴重毒性反應的情況下觀察到胎仔體重減輕,以及提示發育遲緩的骨骼畸形,其無反應劑量為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。大鼠圍產期毒性試驗中,維格列汀劑量≥150mg/kg時可見母體動物毒性、F1代動物體重壹過性減輕以及自主活動減少。致癌性:小鼠2年致癌性試驗中,小鼠經口給予維格列汀劑量高達1000mg/kg(約相當於人體暴露水平的240倍)。劑量為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)時,分別可見乳腺癌和血管肉瘤發生率增加。大鼠2年致癌性試驗中,經口給予維格列汀劑量達900mg/kg(約相當於人體暴露水平的200倍),未見腫瘤發生率增加。

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