分子式:C13H16N2 HCl。
分子量:236.7
山東鴻福達醫藥化工有限公司。
藥品名稱
通用名:鹽酸右美托咪定註射液
商品名稱:
英文名:右美托咪定註射液
漢語拼音:炎酸優美托米丁註射液
作文
本品主要成分為右美托咪定鹽酸鹽，化學名稱為(+)-4-(S)-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽。
分子式:C13H16N2 HCl。
分子量:236.7
本產品的輔料是氯化鈉。
性格；角色；字母
本品為無色或幾乎無色的澄清液體。
指示
用於全麻手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜。
規範
2ml∶200mg(以右美托咪定計算)
劑量
成人劑量:4mg /ml，1mg/kg，輸註時間超過10分鐘。
服用前必須用0.9%氯化鈉溶液將本品稀釋至濃度為4mg /ml，取2mL本品加入48ml 0.9%氯化鈉註射液中，形成50ml總溶液，輕輕搖勻。手術過程中必須始終保持嚴格的無菌技術。
劑量調整:
肝腎功能不全的患者和老年患者可能需要考慮減少劑量。
藥物相容性:
反作用
由於臨床試驗是在許多不同的情況下進行的，因此壹種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另壹種藥物的不良反應發生率直接比較，也不壹定能反映實際臨床應用中觀察到的不良反應。
國外研究報道，使用鹽酸右美托咪定註射液與以下嚴重不良反應有關:
低血壓、心動過緩和竇性停搏(見註意事項)
l暫時性高血壓(參見註意事項)
國外研究報道，與治療相關的最常見的不良反應是低血壓、心動過緩和口幹。
以下(包括上市後情況)是國外臨床研究中發生的不良反應:
重癥監護室(ICU)中的鎮靜
不良反應的信息來自於1007名在重癥監護室接受持續輸註鹽酸右美托咪定註射液(Precedex)鎮靜的患者。平均總劑量為7.4 mg /kg(範圍:0.8~84.1)，平均每小時劑量為0.5 mg /kg/hr(範圍:0.1~6.0)，平均輸註時間為15.9小時(範圍:0.2 ~ 10)實驗人群為17 ~ 88歲，43%為65歲以上，77%為表1為發病率>；2%的藥物不良反應。最常見的不良反應是低血壓、心動過緩和口幹。
表1:發生率>；2%的不良反應——重癥監護室中服用鎮靜劑的受試者的身體系統/
不良反應指數
全面治療
N = 1007百分位
隨機治療
N = 798安慰劑
N = 400異丙酚
血管方面n = 188n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)。
低血壓癥
高血壓248人(25%)
123 (12%) 191 (24%)
101 (13%) 48 (12%)
76 (19%) 25 (13%)
胃腸道反應7例(4%)
覺得要嘔吐
幹燥的
嘔吐90例(9%)
35 (4%)
34 (3%) 73 (9%)
22 (3%)
26 (3%) 36 (9%)
4 (1%)
21 (5%) 20 (11%)
1 (1%)
6個(3%)心臟。
心動過緩
房顫
心動過速
竇性心動過速
室性心動過速52例(5%)
44 (4%)
20 (2%)
6 (1%)
4 (0%) 36 (5%)
37 (5%)
15 (2%)
6 (1%)
4 (1%) 10 (3%)
13 (3%)
17 (4%)
2 (1%)
3 (1%) 0
14 (7%)
2 (1%)
4 (2%)
9例(5%)全身和局部癥狀
生熱
高燒
冷得發抖
周圍性水腫35例(4%)
19 (2%)
17 (2%)
4 (0%) 31 (4%)
16 (2%)
14 (2%)
2 (0%) 15 (4%)
12 (3%)
13 (3%)
2 (1%) 8 (4%)
4 (2%)
4例(2%)代謝和營養失調
低血容量
高血糖癥
低血鈣癥
酸中毒31 (3%)
17 (2%)
7 (1%)
6 (1%) 22 (3%)
15 (2%)
7 (1%)
5 (1%) 9 (2%)
7 (2%)
4 (1%) 9 (5%)
5 (3%)
4 (2%)
4例(2%)呼吸系統、胸部和縱隔疾病。
肺不張
胸腔積液
缺氧/缺氧
肺水腫
喘息29例(3%)
23 (2%)
16 (2%)
9 (1%)
4 (0%) 23 (3%)
16 (2%)
13 (2%)
9 (1%)
4 (1%) 13 (3%)
4 (1%)
8 (2%)
3 (1%)
1 (0%) 12 (6%)
12 (6%)
5 (3%)
5 (3%)
4人(2%)有精神癥狀
激越20(2%)16(2%)11(3%)1(1%)血液和淋巴系統障礙。
貧血19(2%)18(2%)7(2%)4(2%)損傷、中毒和並發癥。
給藥後觀察出血15(2%)13(2%)10(3%)7(4%)。
尿量減少6 (1%) 6 (1%) 0 4 (2%)程序鎮靜:
不良反應信息來自兩項程序性鎮靜試驗，其中* * * 318名患者接受鹽酸右美托咪定註射液(Precedex)治療。平均總劑量為1.6 mg /kg(範圍:0.5~6.7)，平均每小時劑量為1.3 mg /kg/hr(範圍:0.3~6.1)，平均輸註時間為1.5小時(範圍:0.65438+)實驗人群範圍為18 ~ 93歲，30%的患者年齡在65歲以上，52
表2顯示發生率>；2%的藥物不良反應。最常見的不良反應是低血壓、心動過緩和口幹。表格的腳註是將生命體征報告為不良反應的預設標準。在這兩項試驗中，Precedex給藥組和對照組的呼吸頻率下降和缺氧的發生率相似。
表2:發生率>；2%的不良反應——程序性鎮靜受試者的身體系統/
不良反應指數
N = 318安慰劑
N = 113 n (%) n (%)血管方面。
低血壓1
高血壓173 (54%)
41 (13%) 34 (30%)
27例(24%)有呼吸系統、胸部和縱隔疾病。
呼吸抑制5
缺氧/缺氧
呼吸緩慢117 (37%)
7 (2%)
5 (2%) 36 (32%)
3 (3%)
心臟5個(4%)。
心動過緩3
心動過速4 45 (14%)
17 (5%) 4 (4%)
19 (17%)胃腸道反應
覺得要嘔吐
口幹10 (3%)
8 (3%) 2 (2%)
1 (1%) 1.低血壓的絕對和相對定義是:收縮壓
2.高血壓的絕對和相對定義是:收縮壓>；180 mmHg或比輸註試驗藥物前高30%以上，或舒張壓>；100毫米汞柱.
3.心動過緩的絕對和相對定義是每分鐘心跳次數< 40次或比輸註前的數值低30%以下。
4.心動過速的絕對和相對定義是每分鐘心跳次數>；120或比輸液前高30%以上。
5.呼吸抑制的絕對和相對定義是呼吸頻率
6.缺氧的絕對和相對定義是spo 2
上市後:
鹽酸右美托咪定註射液(Precedex)獲準上市後，觀察到以下不良反應。由於這些不良反應是由樣本量未知的吸毒者自發報告的，因此無法準確估計其頻率或確定不良反應與藥物之間的因果關系。
在Precedex被批準上市後，低血壓和心動過緩是最常見的不良反應。
表3:普瑞博思上市後的不良反應:全身性偏好:全身發熱、高熱、低血容量、輕度麻醉、疼痛、心血管系統僵硬(全身情況)、血壓波動、心臟病、高血壓、低血壓、心肌梗死的中樞和外周神經系統頭暈、頭痛、神經痛、神經炎、言語障礙、胃腸系統抽動中的腹痛、腹瀉、嘔吐、惡心、心率和節律紊亂、心律失常、室性心律失常、心動過緩、缺氧、房室傳導阻滯、心臟驟停、期前收縮、心房顫動、心臟傳導阻滯、T波倒置 室性心動過速、γ-谷氨酰轉肽酶增加、肝功能異常、高膽紅素血癥、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶代謝和營養不良性酸中毒、呼吸性酸中毒、高鉀血癥、堿性磷酸酶增加、口渴、低血糖激越、意識模糊、錯覺、幻覺、紅細胞異常貧血、腎臟疾病、血尿素氮增加、少尿、呼吸性呼吸暫停、支氣管痙攣、呼吸困難、高碳酸血癥、通氣不足、缺氧、肺充血、皮膚和附件出汗、血管出血增加、視覺障礙、閃光幻覺和視覺異常
對本品及其成分過敏者禁用。
需要註意的事項
低血壓、心動過緩和竇性停搏
據報道，迷走神經張力高或不同給藥方法(如快速靜脈註射或推註)的健康年輕誌願者在給予本品後出現臨床上明顯的心動過緩和竇性停搏。
老年人用藥
眾所周知，右美托咪定主要通過腎臟排泄，腎功能損傷患者出現不良反應的風險更大。老年患者腎功能下降，老年患者應謹慎選擇劑量，監測腎功能可能有用。
國外臨床研究中，ICU鎮靜試驗中≥65歲患者729例，≥75歲患者200例。在65歲以上的患者中，給予本品後心動過緩和低血壓的發生率較高。因此，65歲以上的患者在使用本品時應考慮減少劑量。在程序鎮靜的臨床試驗中，131位患者≥65歲，47位患者≥75歲。低血壓的發生率在65歲及以上人群中為72%，在75歲及以上人群中為74%，在65歲及以上患者中為47%。因此，65歲以上患者使用本品時應減少負荷劑量，建議劑量為0.5mg /kg，輸註時間大於10分鐘。
藥物相互作用
麻醉劑/鎮靜劑/催眠藥/阿片類藥物
本品與麻醉劑、鎮靜劑、催眠藥和阿片類藥物同時服用可能會增強藥效。國外研究報告證實了鹽酸右美托咪定對七氟醚、異氟醚、丙泊酚、阿芬太尼和咪達唑侖的作用。右美托咪定與異氟醚、丙泊酚、阿芬太尼和咪達唑侖之間無藥代動力學相互作用。但是，由於可能的藥效學相互作用，在同時給予本品時，可能需要減少本品或伴隨的麻醉劑、鎮靜劑、安眠藥和阿片類藥物的劑量。
神經肌肉阻斷
在國外壹項對10名健康誌願者的研究中，給予鹽酸右美托咪定45分鐘，血藥濃度為1ng/mL，並未導致羅庫溴銨給藥相關的神經肌肉阻斷作用臨床顯著增加。
過量
國外資料顯示，在壹項耐受性臨床研究中，健康誌願者服用鹽酸右美托咪定的劑量達到或超過0.2~ 0.7 mg /kg/hr，達到的最大血藥濃度約為治療範圍上限的13倍。在達到最高劑量的兩個受試者中觀察到的最顯著的效應是壹度房室傳導阻滯和二度心臟傳導阻滯，然後房室傳導阻滯和心臟傳導阻滯在壹分鐘內自然消除，沒有發現血液動力學效應。
在ICU的鎮靜研究中，5名患者接受了過量的鹽酸右美托咪定。這些患者中的兩個沒有癥狀報告；壹名患者接受2 mg /kg的負荷劑量達10分鐘(是推薦負荷劑量的兩倍)，壹名患者接受0.8 mg/kg/hr的維持輸註劑量。另外兩名接受2 mg /kg負荷劑量達10分鐘的患者出現心動過緩和/或低血壓。壹名接受未稀釋的鹽酸右美托咪定負荷劑量(19.4mg /kg)的患者出現心臟驟停，並被成功治療。
藥理學和毒理學
藥理作用
右美托咪定是壹種相對選擇性的具有鎮靜作用的a2腎上腺素能受體激動劑。右美托咪定10～300mg/kg對a2-腎上腺素能受體的選擇性作用可見於動物，但在較高劑量(& amp；sup31000mg/kg)通過緩慢靜脈輸註或快速靜脈註射給藥時，對a1和a2受體均有影響。
毒理學研究
固有毒性
右美托咪定Ames試驗和哺乳動物細胞正向基因突變試驗結果均為陰性:人淋巴細胞體外染色體畸變試驗和大鼠S9代謝激活條件下NMRI小鼠體內微核試驗均為陽性，但人淋巴細胞體外染色體畸變試驗和有或無S9代謝激活的CD1小鼠體內微核試驗均為陰性。
生殖毒性
雄性或雌性大鼠從交配前10周至交配前3周每天皮下註射右美托咪定，高達54mg/kg(按mg/m2計算，低於人體靜脈註射最大推薦劑量)，對生育能力無影響。
大鼠在妊娠第5-16天皮下註射右美托咪定的劑量高達200毫克/公斤，家兔在妊娠第6-18天皮下註射高達96毫克/公斤。未發現致畸作用。按mg/m2計算，大鼠劑量相當於人靜脈註射最大推薦劑量的2倍。根據血漿藥物的AUC值，家兔的暴露量與人體靜脈註射最大推薦劑量下的暴露量相似。在200mg/kg的劑量下觀察到大鼠的胎兒毒性，表明植入後損失增加，存活後代數量減少。無影響劑量為20mg/kg(按mg/m2計算，低於人體靜脈註射最大推薦劑量)。
從妊娠第65-438+06天到哺乳期，對大鼠皮下註射右美托咪定。在8和32mg/kg的劑量下(按mg/m2計算，低於人體靜脈註射的最大推薦劑量)，導致幼仔體重減輕。在32毫克/千克劑量組，幼鼠出現運動遲緩。在32毫克/千克劑量組的F2代中也觀察到胚胎和胎兒毒性。在2毫克/千克的劑量下沒有觀察到毒性。
皮下註射放射性標記的右美托咪定後，在懷孕大鼠中觀察到胎盤轉運。
藥物動力學
國外研究數據表明，在對健康誌願者(N=10)的研究中，靜脈輸註劑量在0.2 ~ 0.7mg/kg/HR範圍內時，呼吸頻率和氧飽和度均保持在正常範圍內，未發現呼吸抑制現象。
靜脈輸註後，右美托咪定的藥代動力學參數如下:快速分布期的分布半衰期(t1/2)約為6分鐘；終末清除半衰期(t1/2)約為2小時；穩態分配體積(Vss)約為118升。清除率約為39升/小時。清除率的平均重量為72公斤。
靜脈輸註0.2～0.7毫克/千克/小時的右美托咪定，至24小時呈線性動力學。表4顯示(在接受合適的負荷劑量後)，鹽酸右美托咪定0.17mg/kg/hr(目標濃度為0.3ng/mL)、0.33mg/kg/hr(目標濃度為0.6ng/mL)和0.70 mg/hr分別連續輸註12和24小時。
表4。藥代動力學參數平均值SD參數負荷輸註(分鐘)/總輸註時間(小時)10分鐘/12小時10分鐘/24小時10分鐘/24小時35分鐘/24小時右美托咪定目標濃度(ng/mL)和劑量。HR)0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70 1/2 *，h 1.78 0.30 2.22 0.59 2.23 0.21.2.50 0 0.61 CL，L/h 46.3 8.3
# Avg Css=右美托咪定的平均穩態濃度。(12小時輸液2.5~9小時取樣，24小時輸液2.5~18小時取樣)。
分發:
右美托咪定的穩態分配體積(Vss)約為118升。在正常健康男性和女性誌願者的血漿中評估右美托咪定的蛋白結合。在不同濃度試驗中，平均蛋白結合率為94%。男女的蛋白結合率差不多。與健康受試者相比，肝損傷受試者的右美托咪定與血漿蛋白的結合功能顯著降低。
體外觀察了芬太尼、酮咯酸、茶堿、地高辛和利多卡因替代右美托咪定結合蛋白的可能性。結果表明，右美托咪定的血漿蛋白結合率沒有變化。還在體外研究了苯妥英鈉、華法林、布洛芬、普萘洛爾、茶堿和地高辛的蛋白結合被右美托咪定替代的可能性。結果表明，無藥物的蛋白結合似乎明顯被右美托咪定所取代。
新陳代謝:
右美托咪定幾乎完全被生物轉化，很少以原始形式從尿液和糞便中排出。生物轉化包括直接葡萄糖醛酸化和細胞色素P450介導的代謝。右美托咪定的主要代謝途徑是:直接N-葡萄糖醛酸化成無活性的代謝物；脂肪羥基化(主要由CYP2A6介導)產生3-羥基右美托咪啶、3-羥基右美托咪啶葡萄糖苷和3-羧基右美托咪啶；右美托咪定的N-甲基化產生3-羥基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡萄糖苷右美托咪定。
清除:
右美托咪定的終末清除半衰期(t1/2)約為2小時，清除率約為39L/h..質量平衡研究證實，靜脈輸註放射性標記的右美托咪定9天後，95%的放射性物質從尿液中回收，4%在糞便中。右美托咪定可以在尿液中檢測出來。大約85%的放射性物質在輸註本產品後24小時內從尿液中排出。通過分級分離，從尿中排出的放射性物質的34%被確認為N-葡萄糖醛酸產物。此外，3-羥基右美托咪啶、3-羥基右美托咪啶葡萄糖苷和3-羧酸右美托咪定約占14%。右美托咪定N-甲基化產生的3-羥基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡萄糖苷右美托咪定約占18%。N-甲基代謝物本身是壹種次級循環成分，尚未在尿液中檢測到。大約28%的尿代謝物未被鑒定。
性別:
右美托咪定的藥代動力學無性別差異。
老年患者:
右美托咪定的藥代動力學特征不隨年齡變化。年輕(18~40歲)、中年(41~65歲)和老年(> 65歲)受試者的右美托咪定藥代動力學無差異。
兒科患者:
尚未研究右美托咪定在兒科患者中的藥代動力學特征。
肝功能損害:
不同程度肝功能損害(Child-Pugh分級A、B或C)患者的右美托咪定清除率低於健康受試者。輕度、中度和重度肝損傷患者的平均清除率分別為正常健康受試者的74%、64%和53%，遊離藥物的平均清除率分別為正常健康受試者的59%、565、438+0%和32%。
雖然該產品需要有效，但肝功能損害的患者可能需要考慮減少劑量(見用法用量，註意事項)。
腎功能損傷:
腎功能嚴重受損的受試者(肌酐清除率:
室溫(10-30℃)下避光密閉保存。
包裝，青黴素瓶包裝。5瓶/盒；10瓶/箱。
有效期為18個月。
執行標準YBH06092009。
批準文號:國藥準字H20090248
鹽酸右美托咪定註射液是由Orion Pharma(芬蘭)和Abott(美國)開發的α2腎上腺素能受體激動劑。它於2000年3月首次在美國上市，並於2004年6月5日至10月在日本上市。本品為α2-腎上腺素受體激動劑美托咪啶的右旋異構體，半衰期短，劑量小，適用於重癥監護治療中開始插管使用呼吸機患者的鎮靜。本品上市劑型為註射劑，2mL透明小瓶或安瓿，遊離堿濃度為0.1mg/mL。
鹽酸右美托咪定註射液已在國外上市，在國內生產。現在江蘇陳欣制藥有限公司正在銷售這種藥物。
右美托咪定是米托咪啶的活性右旋異構體，具有抗交感神經、鎮靜和鎮痛作用。與美托咪啶相比，右美托咪定對中樞α2-腎上腺素受體有更強的選擇性，對α2-腎上腺素受體的選擇性是可樂定的8倍。
α2A受體亞型在介導本品的主要藥理和治療作用中起重要作用。α2A受體存在於突觸前後，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經元的興奮。本品通過興奮突觸前膜的α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，停止疼痛信號的傳遞。通過興奮突觸後膜受體，右美托咪定抑制交感神經活動，從而導致血壓和心率下降。當與脊髓中的α2受體結合產生鎮痛作用時，可導致鎮靜和焦慮緩解。本品還可減少麻醉劑的用量，提高術中血流動力學的穩定性，減少心肌缺血的發生率。
本品在美國5年以上的臨床經驗表明，鹽酸右美托咪定能產生穩定的鎮靜和蘇醒作用，對危重患者的生理和心理需求有獨特的協同作用，可明顯減少誘導麻醉所需的麻醉劑用量；術前服用本品可減少手術前後阿片類或非阿片類鎮痛藥的用量，對麻醉和重癥監護具有重要意義。還能促進兒茶酚胺血流動力學的穩定，有效減輕氣管插管、手術應激和麻醉，恢復早期血流動力學反應。