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腫瘤HRD的產生、檢測及臨床應用

當DNA發生損傷和突變時,為了維持正常的生命活動,細胞內有許多DNA損傷修復機制來維持細胞基因組的穩定;壹旦細胞失去有效修復DNA損傷的能力,可能會發生三種反應:細胞衰老、細胞雕亡和細胞癌變。

在DNA損傷中,最嚴重的損傷是單鏈斷裂和雙鏈斷裂,但單鏈斷裂更為常見。如果不能及時準確地修復這些斷裂,基因組就會變得不穩定,從而導致癌癥,甚至直接導致細胞死亡。對於雙鏈斷裂,雖然很少,但情況更嚴重。如果不能及時修復,細胞的DNA會變得不穩定,細胞最終會死亡。

修復雙鏈DNA斷裂主要有兩種方法。壹個是修復非同源末端結紮(NHEJ),這更像壹個緊急消防隊長。不管修復正確與否,先把斷裂的DNA連接起來。這種方法的主要優點是速度快,但是非常容易出錯。壹旦出現大問題,對細胞可能是毀滅性的打擊。另壹種是同源重組(HR)修復。參與這種修復的蛋白有很多,如BRCA、ATM、RAD51等。,其中BRCA蛋白是最著名的。這種修復方式就像手術壹樣,是壹種高保真、無差錯的修復方式。

同源重組修復(HRR)是壹種重要的DNA雙鏈修復機制。電離輻射和其他DNA損傷因素引起的DNA雙鏈斷裂是HRR的強誘導劑,可啟動HRR過程。與其他修復方法相比,HRR利用細胞內成對染色體DNA序列的相似性,可以獲得準確的修復效果。HRR是壹個涉及多個步驟的復雜信號路徑,由DSB啟動的幾個HR路徑已經被闡明[1]。

HRD通常指細胞水平的HRR功能障礙的狀態。當HRD存在時,DSB會過度依賴非同源末端連接(NHEJ)、微同源末端連接(MMEJ)和單鏈退火途徑(SSA)等保真度低、易錯性高的替代DNA損傷修復途徑,這將極有可能導致核酸序列插入/缺失、拷貝數異常、染色體交聯,從而導致基因組和染色體不穩定[2 HRD可由HRR相關基因的種系突變或體細胞突變、表觀遺傳失活等諸多因素引起。

HRD會產生特定的、可量化的、穩定的基因組變化,包括可識別的基因突變、插入/缺失模式、異常染色體結構、基因拷貝數變異等。這也是目前構建HRD臨床檢測方法的理論基礎。同源重組修復缺陷(HRD)成為PARP抑制劑在晚期卵巢癌患者臨床應用的新生物標誌物,也可能對PARP抑制劑和鉑類藥物在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的臨床應用具有指導價值。

惡性腫瘤中HRD的發生與腫瘤的部位、組織學類型及所采用的檢測方法密切相關。通過CHORD算法分析轉移性(n=3504)和原發性(n=1854)泛癌人群的全基因組測序(WGS)。結果顯示,轉移癌中HRD的發生率為6%,以卵巢癌(30%)和乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌(30%)發生率最高。HRR相關基因的突變頻率為6%,其中卵巢癌(30% ~ 50%)和乳腺癌(12% ~ 24%)最常見,其次是胰腺癌(7.3% ~ 13.0%)和前列腺癌(5.3% ~ 13.0)。

HRD是惡性腫瘤相對穩定的分子標誌物。對32例早期乳腺癌的81小活檢標本的HRD進行評估,同壹腫瘤不同活檢標本的HRD評分高度壹致(R 2 =0.98) [4]。對50例患者原發和復發卵巢癌組織的HRD狀態進行配對分析,發現同壹患者原發和復發組織的HRD評分也具有較高的壹致性(R 2 =0.93) [5]。

HRD的臨床檢測方法可分為三類:HRR相關基因突變檢測、基因組scar和突變譜系分析以及HRD功能檢測。下表總結了壹些相關的研究[6-7]。

目前,國際上已有多種PARP抑制劑獲準上市,如FDA批準的Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib以及最近NMPA批準的Fluzoparib和Pamiparib。在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中已有多種適應癥被批準。與此同時,HRD作為PARP抑制劑的重要預後指標的臨床檢測也發展迅速。

在QUADRA研究中,接受NiRapali治療的98名HRD陽性隊列患者的客觀緩解率(ORR)為24%,中位預期緩解持續時間(DOR)為8.3個月[8]。寶拉。在1研究中,接受奧拉帕利+貝伐單抗或貝伐單抗壹線維持治療的HRD陽性患者的中位PFS分別為37.2個月和17.7個月,而BRCA突變陰性的HRD陽性患者的中位PFS分別為28.1個月和16.6個月[9]。在PRIMA研究中,HRD陽性/BRCA突變型組疾病進展或死亡的風險降低了60%,HRD陽性/BRCA野生型組降低了50%。Myriad myChoice用於上述三項研究。CDx確定腫瘤的HRD狀態,HRD陽性定義為BRCA1/2突變和/或GIS評分≥42。

在ARIEL3研究中,用FoundationOne CDx(F1CDx)檢測雜合性缺失以確定HRD狀態,其中雜合性缺失高的閾值≥16%,HRD陽性定義為BRCA突變型或BRCA野生型高雜合性缺失。探索性分析顯示,魯卡帕格利維持治療組中高雜合性缺失患者的中位生存期長於低雜合性缺失患者(9.7個月vs6.7個月,P=0.0338),而安慰劑組中高雜合性缺失和低雜合性缺失患者的中位生存期為5.4個月[11]。

深入研究的結果表明,奧拉帕利可將具有BRCA、ATM致病性或可能致病性突變的mCRPC患者的疾病進展或死亡風險降低66%。經獨立審查委員會評估,患有其他HRR基因致病或可能致病突變的患者,如BRCA、ATM、BARD1、RIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。

另外,目前基於Myriad myChoice?CDx、FoundationFocusTM CDx或用於乳腺癌和胰腺癌的HRD狀態評估的類似方法的臨床應用仍在探索中。

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