多發性骨髓瘤的鞏固和維持治療
陳安娜·時輪
近年來，多發性骨髓瘤的治療取得了很大進展。隨著新藥的出現和大劑量化療聯合造血幹細胞移植的發展，MM的緩解率和質量有了很大的提高，生存期也明顯延長。但是MM仍然是不治之癥，幾乎所有患者遲早都會復發或進展。緩解後會鞏固治療，維持治療。
鞏固治療是誘導緩解後繼續給予的短期強化治療，壹般重復原有效誘導方案2-4個療程，旨在進壹步提高治療反應。維持治療是在疾病達到緩解期或平臺期，或疾病控制到最佳狀態時給予的長期維持藥物治療。通過抑制惡性細胞的增殖並誘導其雕亡來進壹步消除微小殘留病，旨在延長患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。本節重點介紹MM的維持治療，目前臨床上用於維持治療的藥物有沙利度胺、幹擾素、糖皮質激素和新藥(來那度胺、硼替佐米)。
(1)幹擾素
目前，IFN-α是可供臨床使用的主要幹擾素。比如國產重組IFN-α 1和IFN-α 2，進口甘樂能(IFN-α 2b)，羅克珊(IFN-α 2a)等等。IFN-α的各種亞型(α1/α2/α2a/α2b)療效相似。幹擾素維持治療的具體用法是:300萬單位/次，每周3次，直到病情進展或復發在可耐受的條件下。不良反應多，包括:(1)流感樣癥狀，如發熱、寒戰、全身不適、肌痛等。發熱最常見，註射後2 ~ 6小時即可出現。隨著療程的延長，可逐漸退熱。為避免發熱，可預防性使用解熱鎮痛藥；(2)血液系統毒性，如白細胞減少、血小板減少，壹般停藥後可自行恢復，用藥時應監測血常規，出現持續血細胞下降時需停藥；(3)其他，如皮疹、消化道癥狀、註射部位紅腫，偶見過敏性休克。
(2)糖皮質激素
糖皮質激素用於維持治療，具有價格低廉、服用方便的優點。潑尼松維持療法的用法為:10mg-50mg隔日口服，直至病情進展。長期使用有很多不良反應，如庫欣綜合征、高血糖、感染、消化道潰瘍等。
(三)沙利度胺
沙利度胺單藥維持療法的用法為:100mg/天，睡前服用，直至疾病復發/進展或變得無法耐受。視患者反應，可酌情降低耐受量，最低有效劑量為50mg/天；國外的劑量比較大，有的達到400mg/天，但是高劑量伴隨著不良反應的增加，很多患者無法堅持，所以壹般不超過200mg/天。
沙利度胺聯合地塞米松、潑尼松等糖皮質激素有協同作用，也可用於維持治療。沙利度胺加地塞米松(TD)維持治療，具體為:沙利度胺，100mg/天；地塞米松劑量為20mg，d1-4，每30天重復壹次，直至病情進展。
沙利度胺的主要不良反應包括便秘、嗜睡、繼發性絕經、皮疹、周圍神經病變和血栓形成，此外還有眾所周知的胎兒畸形。壹般輕度，3~4度不良反應< 10%。其他罕見的不良反應包括中性粒細胞減少癥、甲狀腺功能減退和心律失常。
(4)新藥
1.來那度胺
來那度胺維持治療的用法壹般為10-15mg/d和d1-21，每28-30天重復壹次，直至病情進展到可耐受的情況。常見的不良反應包括血液學毒性(白細胞減少、血小板減少、貧血)和非血液學毒性(皮疹、感染等。)，壹般溫和可控，嚴重不良反應少，耐受性好。
2.硼替佐米
與硼替佐米維持相關的臨床研究正在進行中，早期結果顯示硼替佐米維持治療有助於進壹步改善患者的療效和預後。但由於觀察時間較短，需要進壹步延長隨訪時間來評價遠期療效。此外，硼替佐米維持療法的具體用法和療程數尚無定論。
做評論
30多年來，MM的維持治療壹直存在爭議。烷化劑的維持沒有明顯的臨床益處，不建議進行維持治療。大多數隨機臨床研究和薈萃分析表明，幹擾素維持對PFS有壹定意義，但幾乎沒有生存獲益，耐受性差。糖皮質激素維持延長了緩解期，但對OS的影響仍有爭議。沙利度胺維持改善EFS和OS[5-7]，但累積的神經毒性仍限制其長期應用；與沙利度胺相比，來那度胺活性更強，不良反應更少，長期應用耐受性好。據報道，來那度胺顯著改善PFS，在維持治療中有很大優勢。有臨床研究支持用硼替佐米維持治療，但數據較少，需要進壹步積累。
MM早期維持治療最具代表性的藥物是幹擾素，已有30多年的歷史。幹擾素因其抗腫瘤活性和免疫調節作用，被廣泛用於各種腫瘤的治療。起初嘗試用於MM的誘導治療，但臨床意義不大。後來，越來越多的報道用於平臺期或完全緩解(CR)後的維持治療。臨床研究表明，幹擾素可延長PFS，但在遠期療效和OS [8-10]方面無明顯優勢，尤其是對疾病晚期患者。對於化療或移植後CR的患者，幹擾素確實可以延長緩解時間，提示低腫瘤負荷患者可能受益於幹擾素維持治療。雖然幹擾素在20世紀80年代曾經給MM治療帶來了很大的希望，但由於OS缺乏確定的優勢，費用高，不良反應多，耐受性差，更重要的是隨著沙利度胺等新藥的出現，逐漸被放棄。作者認為，在當今世界，維持治療仍然是壹個難題。對於緩解質量好、腫瘤負荷低的患者，尤其是CR，在沙利度胺禁忌、經濟條件允許且耐受性可接受的情況下，幹擾素仍是替代維持治療方法之壹。
腎上腺皮質激素是MM化療的重要組成部分。單藥具有誘導骨髓瘤細胞雕亡的活性，廣泛應用於MM治療的各個階段(包括初始誘導治療、復發後的挽救治療和維持治療)。NCIC的My.7研究表明，在美法侖+潑尼松/地塞米松誘導緩解後，地塞米松維持組的中位PFS長於對照組(隨訪觀察)，兩組OS無差異[11]。在SWOG9028試驗中，在VAD方案誘導緩解後給予潑尼松(50毫克，口服，每周3次)。與單用幹擾素相比，PFS從9個月延長至19個月，OS無差異[12]。可見糖皮質激素的應用可以延長PFS，但對OS無影響。在與幹擾素直接比較的臨床研究中，84名接受美法侖/地塞米松(MD)誘導緩解的MM患者隨機接受地塞米松(20mg/m2，口服，d1-4，每28天重復)或幹擾素維持治療。地塞米松組的中位緩解時間與幹擾素組相似，但復發後兩組對MD方案的再誘導應答有顯著性差異，應答率分別為0 . 001和0 . 001。可見地塞米松組不僅沒有生存優勢，而且表現出相當大的耐藥性。在另壹項SWOG試驗[14]中，新診斷的MM用標準VAD +/-奎寧治療以誘導緩解，然後每隔壹天口服潑尼松(10mg和50mg劑量組)作為維持治療，直到疾病進展。結果顯示，50mg劑量組和10 mg劑量組的PFS(14個月vs 5個月)和OS (37個月vs 26個月)有顯著差異。前者明顯優於後者，不良反應輕微，耐受性好。總之，大劑量地塞米松可以使初治和復發難治的MM患者對治療反應迅速，但患者往往耐受性差，尤其是老年患者。潑尼松維持治療耐受性相對較好。由於長期使用激素相關的不良反應較多，結合避免誘導激素抵抗的考慮，常規化療或造血幹細胞移植後壹般不使用糖皮質激素進行維持治療。
沙利度胺通過多種機制發揮抗MM作用，主要是抗血管生成和免疫調節，療效顯著，已成功用於臨床治療。沙利度胺維持改善EFS和OS，且給藥方便，適合長期應用。沙利度胺已成為MM維持治療的首選。沙利度胺作為壹種生物調節劑，比傳統的細胞毒藥物毒副作用更小。由於維持治療時間較長，應註意預防或減少不良反應的發生，如睡前服藥、使用瀉藥緩解便秘等。特別是，我們需要警惕血栓栓塞事件和周圍神經病變。對於腫瘤負荷高、臥床不起、聯合糖皮質激素的MM患者，血栓形成風險增加，應註意預防性抗凝。口服阿司匹林、低分子肝素和適量華法林可有效預防靜脈血栓的發生。從長期用藥的角度來看，阿司匹林更方便、更安全，具體選擇何種措施取決於醫生和/或患者。MM患者易發生神經病變，如M蛋白引起的神經病變、澱粉樣變、長春堿、硼替佐米等治療性藥物引起的神經病變、神經根或脊髓受壓等。，可導致神經變性，因此很難確定確切的原因。建議在應用反應停期間應用B族維生素營養神經，間斷用藥，必要時減量或停用反應停，避免不可逆的神經損傷。
鑒於沙利度胺對MM維持治療的重要性，國外許多臨床試驗探索了其最佳劑量和療程。研究[15]顯示，沙利度胺400mg/天維持治療組伴有較多不良反應，耐受性差。高達36%的患者出現3~4度不良反應，僅41%的患者完成了18個月的治療。相比之下，200mg/天維持組有27%的患者出現3~4度不良反應，76%的患者最終完成治療。在IFM99-02的研究中，只有65，438±05%的患者最初堅持服用沙利度胺400mg/天，中位劑量為200mg/天(50-400 mg/天)，中位給藥時間為65，438±05個月。因此，200毫克/天被認為是壹個更能耐受的劑量[5]。在生存期方面，IFM01-02研究表明，大劑量(400mg/天)和小劑量(100mg/天)的差異其實並不明顯，但是，小劑量的嚴重不良反應較少，患者耐受性較好[16]。據觀察，200毫克/天對許多患者來說仍然是不能忍受的，Julie E .Chang等人進壹步提出100毫克/天的劑量更為合理[17]。至於沙利度胺的時限，文獻報道有的是6個月-1年，有的是1-2年，具體看療效和耐受性。北京朝陽醫院采用小劑量反應停間歇維持治療(4周間隔2周，或3周間隔1周)，長期應用療效明顯，耐受性好。
壹項III期試驗[18]比較了反應停+潑尼松(反應停組)和單獨潑尼松(對照組)用於ASCT後鞏固/維持治療:中位隨訪時間為3年，反應停組的PFS率為42%,對照組為23 %, P
IFM99-02研究發現沙利度胺維持並不適合所有MM患者，如移植後療效>:不建議VGPR患者和del13的MM患者維持沙利度胺[5]；MRC的骨髓瘤ⅸ試驗亞組分析顯示，del17p的MM患者不能從沙利度胺維持治療中獲益，死亡風險增加[20]。總之，沙利度胺適用於那些未達到良好緩解、無細胞遺傳學高危因素(如del13、del17p)、無神經病變的MM患者，與沙利度胺使用史無關。對於del13和del17p的患者，可以考慮使用來那度胺或硼替佐米進行維持治療。
與沙利度胺相比，第二代藥物來那度胺療效更強，更適合長期應用，因此成為理想的維持治療藥物之壹[21]。國外的壹項III期試驗[22]納入了614名65歲以下、ASCT後病情穩定的MM患者。來那度胺(25 mg/d，21d/月)治療兩個月後，隨機分為A組(安慰劑組)和B組(來那度胺維持組，10-60)。B組的3年PFS率(68%)明顯優於A組(35%)，無論ASCT後CR是否受益，2年OS率相似(95%)。CALGB 100104 [23] * *納入了47個研究中心的568名70歲以下MM患者，其中460名患者在接受ASCT後的第100-110天隨機接受安慰劑或來那度胺維持治療。來那度胺的初始劑量為65438。結果顯示，與安慰劑組相比，來那度胺組的疾病進展風險降低了665，438+0% (P < 0.00065，438+0)，疾病進展中位時間(TTP)從265，438+0.8個月延長至42.3個月，不受β2微球蛋白水平和既往應用沙利度胺和來那度胺的影響。壹項前瞻性隨機III期試驗MM-015[24]包括459名不適合移植的≥ 65歲新診斷MM患者，隨機給予MPR-R(由美法侖+潑尼松+來那度胺誘導，由來那度胺10mg/d維持)、MP(美法侖+潑尼松)和MP。進行性疾病(PD)患者繼續接受來那度胺25 mg/d (d1-21)+/-地塞米松40mg/d (D1-4，9-12，17-20)治療。結果顯示，與MP組相比，MPR-R組起效更快，總體緩解率(ORR)更高，緩解質量更好，疾病進展風險降低58%，2年PFS率更高(55%: 16%)，PFS更長。與MPR組相比，MPR-R組的疾病進展風險降低了69%，無論誘導治療是否高於VGPR，用來那度胺維持的患者的PFS均延長。在安全性方面，來那度胺維持較少的3/4級不良反應，且耐受性良好。在上述臨床研究中，與安慰劑相比，來那度胺維持延長了疾病的緩解時間，降低了疾病進展的風險；且不良反應不嚴重，患者耐受性好。鑒於研究中使用的對照組均為安慰劑，與其他維持治療藥物(如IFN、沙利度胺等)相比，有必要進壹步開展臨床試驗。)評價該藥在維持治療中的地位。
近年來，硼替佐米在MM維持治療中的應用逐漸被報道。壹項III期隨機試驗[25]納入了565，438+065，438+0名不適合ASCT的MM患者。壹組用9周期VMPT(硼替佐米+美法侖+潑尼松+沙利度胺)誘導，用VT(硼替佐米+沙利度胺)維持，另壹組只用9周期VMP治療。結果顯示，在VMPT-VT組中，中性粒細胞減少、心臟事件和血栓栓塞等不良反應在VMPT-VT組中較為常見，兩組治療相關死亡率相似(4%: 3%)。在另壹項臨床試驗中，49名復發/進展且在硼替佐米早期搶救治療中有效的MM患者接受了降低VD的維持治療(硼替佐米+地塞米松)。具體用法為硼替佐米1.3mg/m2，D 1/15；地塞米松20mg/d，d1-2/15-16，每28天重復壹次，直至病情進展。結果表明，每月兩次硼替佐米的維持治療進壹步提高了緩解的質量。中位TTP為TTP16個月，1年的PFS率為61%。主要不良反應為周圍神經病變、帶狀皰疹、肺炎、腹瀉、便秘，無3級以上不良反應，患者耐受性良好[26]。
綜上所述，維持治療在全世界範圍內已經成為壹個開放的課題，包括幹擾素、糖皮質激素、傳統化療藥物、沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等。單壹或聯合方案已經或正在嘗試用於MM的維持治療，理想的維持治療方案是盡可能提高療效，延長患者生存期，同時應用方便，副作用少，患者耐受性好，可長期使用，由於MM患者個體差異較大，維持治療需要個體化。隨著新藥的出現和臨床數據的不斷積累，相信維持治療會取得更大的進步，惠及更多的MM患者。
問題:
有必要維持治療嗎？
MM是否應該接受維持治療的問題已經爭論了30多年，直到最近才有了明確的結論。因為MM患者緩解後仍有微小殘留病變，所以復發率幾乎是100%。因此，盡可能延長PFS，提高生活質量，延長患者生存期是MM治療的最終目標。有效的維持治療可以達到上述目標，使患者受益。
2.如何選擇合適的維持治療方案？
NCCN指南2011對維持治療的建議如下:反應停推薦ⅰ級，反應停+潑尼松推薦ⅱ b級，幹擾素推薦ⅱ b級，糖皮質激素推薦ⅱ b級，來那度胺維持需要研究。目前還沒有公認的最佳維持治療方案。臨床醫生在選擇維持治療方案時，應充分考慮患者的疾病狀態、耐受性、並發癥、可能出現的藥物不良反應和經濟情況，制定相應的個體化維持方案，避免增加患者死亡率、降低生活質量和增加不必要的醫療費用。
3.新藥時代幹擾素應該被拋棄嗎？
幹擾素在OS方面沒有確切優勢，且費用高，不良反應多，耐受性差。隨著沙利度胺等新藥的出現，幹擾素已經被放棄。由於MM患者個體差異較大，目前還沒有統壹的最佳維持治療方案。考慮到幹擾素確實能延長PFS，對於緩解質量好、腫瘤負荷低的患者，尤其是CR，如果有深靜脈血栓、嚴重周圍神經病變等沙利度胺使用禁忌，且經濟條件允許、耐受性可接受，幹擾素仍是可選的維持治療藥物之壹。
4.如何看待硼替佐米維護？
硼替佐米維持治療有助於進壹步提高緩解率和緩解治療，改善患者預後。因此，已有臨床研究支持硼替佐米維持，但數據較少，隨訪時間仍較短。需要進壹步延長隨訪時間來評價遠期療效，需要進壹步積累數據來確定最佳劑量和療程數。