21世紀新藥研究的熱點將集中於先導化合物的發掘與設計，其中使用計算機輔助設計是先導化合物設計的重要方法之壹。計算機輔助藥物設計是應用量子力學、分子動力學、構效關系等基礎理論數據研究藥物對酶、受體等的作用的藥效模型，從而達到藥物設計之目的。
計算機輔助藥物設計的方法始於1980年代早期。當今，隨著人類基因組計劃的完成、蛋白組學的迅猛發展，以及大量與人類疾病相關基因的發現，藥物作用的靶標分子急劇增加；同時，在計算機技術推動下，計算機藥物輔助設計在近幾年取得了巨大的進展。在我國，中科院上海藥物所承擔的國家863項目“基於蛋白質和核酸三維結構知識的藥物設計”也致力於該領域的研究發展和改進藥物分子設計的理論計算方法，並編制相應的軟件，對壹系列具有重要的藥理作用的藥物進行了三維定量構效關系和計算輔助藥物設計的理論研究，發現了壹些活性超過左旋氧氟沙星的化合物和活性超過銀杏內酯的化合物。
為了便於公眾了解計算機輔助藥物設計的基本原理與方法，以及該領域的最新的進展，本文根據現有的相關文獻對此作壹綜述。
計算機輔助藥物設計的壹般原理是，首先通過X－單晶衍射技等技術獲得受體大分子結合部位的結構，並且采用分子模擬軟件分析結合部位的結構性質，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息。然後再運用數據庫搜尋或者全新藥物分子設計技術，識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子，合成並測試這些分子的生物活性，經過幾輪循環，即可以發現新的先導化合物。因此，計算機輔助藥物設計大致包括活性位點分析法、數據庫搜尋、全新藥物設計。
1．活性位點分析法
該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點較好地相互作用的原子或者基團。用於分析的探針可以是壹些簡單的分子或者碎片，例如水或者苯環，通過分析探針與活性位點的相互作用情況，最終可以找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結合位置。由活性位點分析得到的有關受體結合的信息對於全新藥物的設計具有指導性。目前，活性位點分析軟件有DRID、GREEN、HSITE等。另外還有壹些基於蒙特卡羅、模擬退火技術的軟件如MCSS、HINT、BUCKETS等。
其中，GRID由Goodford研究小組開發，其基本原理是將受體蛋白的活性部位劃分為有規則的網格點，將探針分子（水分子或甲基等）放置在這些網格點上，采用分子力場方法計算探針分子與受體活性部位各原子的相互作用能，這樣便獲得探針分子與受體活性部位相互作用的分布情況，從中可發現最佳作用位點。GRID最初運算的例子是用水分子作為探針分子，搜尋到了二氫葉酸還原酶（DHFR）活性部位中水的結合位點以及抑制劑的氫鍵作用位點。由此軟件成功設計的藥物有抗A型感冒病毒藥物4－胍基Neu5Ac2en（GG167， RelenzaTM）。該化合物有很強的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥性缺陷，具有很好的市場前景。
MCSS是Miranker和Karplus在CHARMM力場基礎上發展而來，它的基本要點是在運用 CHARMM力場進行分子動力學模擬時，取消溶劑分子間的非鍵相互作用。這樣，在分子動力學模擬時，溶劑在能量合適的區域疊合在壹起，從而提高了搜尋溶劑分子與受體分子結合區域的效率。小分子碎片（如水和苯分子）可當作溶劑分子，運用上述動力學方法搜尋出分子碎片與受體的結合區域，然後對每個碎片選擇100－1000個拷貝，在低能碎片結合域進行能量優化。在最後的能量搜尋過程中，可以用隨機取樣或網格點的方法來實施。搜尋時每個碎片的各個拷貝可以作剛性轉動，最後直接比較每個碎片各個拷貝與受體的結合能，以此選擇碎片的最佳作用位點。2001年Adlington等利用MCSS對前列腺特異性免疫抗原（PSA）的活性位點進行了詳細分析，以此對已有的PSA抑制劑進行結構優化，從而得到了迄今為止活性最高的PSA抑制劑。
2． 數據庫搜尋
目前數據庫搜尋方法分為兩類。壹類是基於配體的，即根據藥效基團模型進行三維結構數據庫搜尋。該類方法壹般需先建立壹系列活性分子的藥效構象，抽提出***有的藥效基團，進而在現有的數據庫中尋找符合藥效基團模型的化合物。該類方法中比較著名的軟件有Catalyst和Unity，而以前者應用更普遍。另壹類方法是基於受體的，也稱為分子對接法，即將小分子配體對接到受體的活性位點，並搜尋其合理的取向和構象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物設計中，分子對接方法主要用來從化合物數據庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發現全新的先導化合物。分子對接由於從整體上考慮配體與受體的結合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現的局部作用較好，整體結合欠佳的情況。目前具代表性的分子對接軟件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。
DOCK由Kuntz小組於1982年開發，最新版本為DOCK 5．0。DOCK的開發經歷了壹個由簡單到復雜的過程：DOCK1.0考慮的是配體與受體間的剛性形狀對接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了計算速度；DOCK 3.0采用分子力場勢能函數作為評價函數；DOCK 3.5引入了打分函數優化以及化學性質匹配等；DOCK4.0開始考慮配體的柔性；DOCK 5.0在前面版本基礎上，采用C++語言重新編程實現，並進壹步引入GB／SA打分。DOCK程序現已成功地應用於藥物分子設計領域。 Kuntz等利用用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根據分子相似性對劍橋晶體數據庫進行搜尋，得到化合物haloperidol，通過測試，其對HIV－1蛋白酶的Ki值為100μmol／L；進壹步的結構改造得到化合物thioletal，其IC50高達1 5μmol／L。DesJarlais利用DOCK程序的壹個改進版target-DOCK搜尋HIV－1蛋白酶抑制劑，得到壹系列HIV－1蛋白酶抑制劑，其中活性最高的化合物其Ki值為7μmol／L。
F1exX是壹種快速、精確的柔性對接算法，在對接時考慮了配體分子的許多構象。F1exX首先在配體分子中選擇壹個核心部分，並將其對接到受體的活性部位，然後再通過樹搜尋方法連接其余片斷。F1exX的評價函數采用改進的Bh?m結合自由能函數。F1exX的對接算法建立在逐步構造策略的基礎之上，分以下三步：第壹步是選擇配體的壹個連接基團，稱為核心基團；第二步將核心基團放置於活性部位，此時不考慮配體的其他部分；最後壹步稱為構造，通過在已放置好的核心基團上逐步增加其他基團，構造出完整的配體分子。F1exX對接壹個典型的藥物分子大約需要3分鐘，表明它可用於中等規模的三維數據庫搜尋；此外，由於其采用了經驗結合自由能函數進行評價，結果可能要優於以相互作用能為評價函數的分子對接方法。因此，F1exX是壹個非常有前途的藥物設計方法，近年來發展迅速。
3．全新藥物設計
數據庫搜尋技術在藥物設計中廣為應用，該方法發現的化合物大多可以直接購買得到，即使部分化合物不能直接購買得到，其合成路線也較為成熟，可以從專利或文獻中查得，這都大大加快了先導化合物的發現速度。但是，數據庫搜尋得到的化合物通常都是已知化合物，而非新穎結構。近年來，全新藥物設計越來越受到人們的重視，它根據受體活性部位的形狀和性質要求，讓計算機自動構建出形狀、性質互補的新分子，該新分子能與受體活性部位很好地契合，從而有望成為新的先導化合物；它通常能提出壹些新的思想和結構類型，但對所設計的化合物需要進行合成，有時甚至是全合成。全新藥物設計方法出現的時間雖然不長，但發展極為迅速，現已開發出壹批實用性較強的軟件，其主要軟件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大學來魯華等開發的LigBuilder等，其中LUDI最為常用。
LUDI是由Bh?m開發的進行全新藥物設計的有力工具，已廣泛地被制藥公司和科研機構使用，其特點是以蛋白質三維結構為基礎，通過化合物片段自動生長的方法產生候選的藥物先導化合物。它可根據用戶確定好的蛋白質受體結合部位的幾何形狀和物理化學特征（氫鍵形成能力、疏水作用位點），通過對已有數據庫中化合物的篩選並在此基礎上自動生長或連接其他化合物的形式，產生大量候選先導化合物並按評估的分值大小排列，供下壹步篩選；可以對已知的藥物分子進行修改，如添加/去除基團、官能團之間的連接等。在受體蛋白質結構未知的情況下，此模塊也可以根據多個已知的同系化合物結構的疊合確定功能團，再根據功能團的空間排列和理化性質推測可能的蛋白質受體結合部位特征，根據此特征進行新型藥物設計。目前研究人員利用LUDI設計出數十個針對不同疾病的活性化合物。
參考文獻
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6．Leapfrog. Tripos Associates, St Louis, MO, USA