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為什麽壹定要學好“生物化學或分子生物學”(病毒學之話外篇)

小時候,父親給我講過壹個故事《紀昌學射》。故事大意是,趙國有個年輕人,名叫紀昌,他夢想成為壹名射箭高手,於是誠懇地去拜神射手飛衛為師。飛衛說:“妳先學會看東西不眨眼睛,然後才可以談射箭。”紀昌回到家裏,仰臥在妻子的織布機下,用眼睛註視著織布機上的梭子練習不眨眼睛。兩年後,即使錐子尖刺在他的眼眶上,他也不眨壹下眼睛。紀昌把自己練習的情況告訴了飛衛,飛衛說:“年輕人,這還不夠啊,要練到看小物體像看大東西壹樣清晰,然後再來告訴我。”紀昌回到家中,用細繩系住壹只虱子懸掛在窗戶上,面向南遠遠地看著它,天天看,月月看,逐漸地,虱子漸漸變大了;三年後,虱子在紀昌眼裏有車輪那麽大。紀昌搭弓射箭,壹箭穿透了虱子的心臟。紀昌又把自己練習的情況告訴了飛衛,飛衛拍手稱快,說道:妳已經是壹名神射手了!

故事講完了,看似與今天的主題相關性不大。如今,我們都急著傍大牛,申課題,發論文,申專利,搞合作。但,多數科研工作者實際似乎都疏忽了應該堅持錘煉的基本功。梨園行當,不論是武生、武旦、武醜,還是青衣、老生、花臉,吊嗓翻跟頭幾乎是每天的必修課。

生物化學或分子生物學,作為生命科學領域的最最基礎學科,又有幾個科研工作者能堅持去錘煉呢?而實際上,以病毒學為例,稍微有幾年科研經歷的工作者都清楚,病毒學研究稍微深入壹點,拼得就是生物化學或分子生物學。

因為,病毒本質就是壹個核酸&蛋白復合物,因此其主流研究方向的本質就是無數個生化/分子生物學反應。病毒入侵→結合受體→進入細胞→脫去衣殼→核酸復制→mRNA轉錄→蛋白翻譯→加工修飾→病毒裝配→出芽生殖→刺激免疫→免疫應答→抗體分泌… …這壹整套過程,環環相扣、皆為基礎生化反應。

現在都說貧窮限制了想象力,其實生物化學或分子生物學功底差,更限制科研工作者的想象力。導致結果就是:實驗成功了,歸咎為運氣好;假使失敗了,卻不知從何找原因。前幾天,某君突然極為興奮的給我打了個電話,說自己逆向思維想到了壹個前無古人的idea,通過改造非洲豬瘟病毒,使其能在傳統細胞系上達到工業化繁殖的程度。他想用非洲豬瘟病毒表達壹個外源配體,然後就可以感染常見細胞系(如Vero)了,這樣就解決了非洲豬瘟病毒無細胞系可用的尷尬。

這看似很“前無古人”的idea,其實是很難實施的。原因有三:其壹,這種配體表達壹定是在病毒囊膜表面的展示性表達,而非傳統的胞內表達;其二,既然是病毒囊膜展示性表達,就必然是外源配體與病毒本身蛋白的融合表達,且要保證表達量可以接受;保證病毒自身蛋白功能不受影響;最重要的是必須保證配體的空間結構不能受融合蛋白的影響,且要非常完美地展示在病毒囊膜表面。實際上到這裏,實驗設計已經極為困難了,這需要有結構生物學家認真參與才行。其三,即便是外源配體可以完美地展示在病毒外表面,又怎能保證重組病毒順利進入細胞?病毒的外源配體與細胞受體結合就壹定能進入細胞嗎?那抗體與細胞受體結合為什麽卻不能進入細胞呢?而實質上,病毒要想順利進入細胞,這是由壹系列信號轉導通路所控制的,這是壹整套級聯反應。

當我把以上三點質疑告訴他時,他卻依然堅持自己的想法是獨樹壹幟,前無古人。他說,科研有時候就需要靈光壹現。但,他忽略了壹點,靈光壹現的前提是具備極為紮實的生物化學或分子生物學基本功。舉這個例子,其實就是想說明,有時候壹些看似“前無古人”的idea,實質上就是生物化學或分子生物學基本功太糙造成的。2020-03-18

F. Liu

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