1，藥物的分子結構
藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子和溶劑分子相互作用的結果。根據“相似配伍”原理，藥物的極性對溶解度影響很大，藥物的結構決定了藥物的極性。
2.溶劑
溶劑是影響藥物溶解度的重要因素，通過降低藥物分子或離子之間的吸引力，使藥物分子或離子溶劑化溶解。極性溶劑可以溶劑化和溶解鹽類藥物和極性藥物；較弱藥物分子中的極性基團與水形成氫鍵並溶解；非極性溶劑分子和非極性藥物分子形成誘導偶極-誘導偶極組合；非極性溶劑分子和半極性藥物分子形成誘導偶極-永久偶極結合。通常情況下，藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。
3.溫度
溫度對溶解度的影響取決於溶解過程是吸熱的還是放熱的。如果固體藥物在溶解時需要吸熱，其溶解度通常會隨著溫度的升高而增加。大多數藥物的溶出是壹個吸熱過程，因此其溶解度隨溫度的升高而增加。但氫氧化鈣等物質的溶解則剛好相反。
4.粒度
壹般來說，藥物的溶解度與藥物顆粒的大小無關。但對於溶解性差的藥物，在壹定溫度下，其溶解度和溶出速率與其表面積成正比，即小顆粒溶解度大，大顆粒溶解度小。但這個小顆粒必須小於1μm，溶解度才會發生明顯變化。而當粒徑小於0.01μm時，如果進壹步減小，溶解度不但不會提高，反而會降低，因為顆粒電荷的變化對溶解度的影響比粒徑的減小更大。
5.晶體形式
化學結構相同的藥物，由於溶劑、溫度、降溫速率等結晶條件不同，得到晶格排列不同的晶體，這就是所謂的多晶型現象。多晶型現象廣泛存在於有機藥物中。藥物的不同晶型導致晶格能不同，其熔點、溶出速率和溶解度也不同。晶格能最小的晶型最穩定，稱為穩定型，它具有較小的溶解度和溶解速率。其他晶體形式的晶格能大於穩定形式的晶格能，稱為亞穩態。它們的熔點和密度較低，溶解度和溶解速率高於穩定形式。沒有晶體結構的藥物壹般稱為無定形。與結晶型相比，溶解度和溶解速率都比結晶型高，因為沒有晶格約束，自由能大。如無味氯黴素B型和無定形有效，晶型A和C無效；維生素B2的三種晶型在水中的溶解度為:ⅰ型60 mg/L，ⅱ型80 mg/L，ⅲ型120mg/L；新黴素在酸性水溶液中的無定形形式的溶解度是結晶形式的10倍。
6、溶劑化物
在藥物結晶過程中，由於溶劑分子的加入而改變晶格，得到的晶體稱為溶劑化物。如果溶劑是水，則稱為水合物。溶劑化物和非溶劑化物的熔點、溶解度和溶解速率是不同的。在大多數情況下，溶解度和溶解速率由水合物決定
7.ph值
大多數藥物是有機弱酸、弱堿及其鹽類。這些藥物在水中的溶解度受pH影響較大，弱酸性藥物的溶解度隨溶液pH的升高而增加；弱堿性藥物的溶解度隨著溶液pH值的降低而增加。而兩性化合物在等電點= pH時溶解度最小。
8、同離子效應
如果藥物的離解形式或鹽形式是限制其溶解度的成分，則它在溶液中的相對離子濃度是影響藥物溶解度的決定性因素。壹般在不溶性鹽的飽和溶液中，加入含有相同離子的化合物時，溶解度下降，這就是同離子效應。例如，許多鹽酸鹽藥物在生理鹽水或稀鹽酸中的溶解度低於在水中的溶解度。
9.其他人
比如在電解質溶液中加入非電解質(如乙醇)，電解質的溶解度會因溶液極性的降低而降低；在非電解質中加入電解質(如硫酸銨)時，由於電解質的強親水性，破壞了非電解質與水的弱結合鍵，溶解度降低。此外，當溶液中除藥物和溶劑外還有其他物質時，難溶性藥物的溶解度往往會受到影響。因此，在溶出過程中，宜先將處方中難溶性藥物溶於溶劑中。