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聚酮類物質

目前已從木黴中分離到的聚酮類代謝產物數量較多,按側鏈取代烷基中的C原子數目劃分主要為四酮(tetraketides)、五酮(pentaketides)、七酮(heptaketides)、八酮(octaketides)、九酮(nonaketides)、十二酮(dodecaketides)。

6.2.3.1 四酮(tetraketides)

該類物質已發現的數量較少,T.harzianum 產生的哈茨吡啶酮(harzianopyridone)(21)(Dickinson et al.,1989)來自四酮與天冬氨酸的反應,化學結構式見圖6.3。有趣的是,最初得到的是哈茨吡啶酮(harzianopyridone)的外消旋形式,後來從另壹菌株中得到其左消旋形式,對後者的確切構型有待進壹步驗證。外消旋形式具有強烈的抗真菌活性,對灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)、禾頂囊殼菌(Gaeumannomyces graminis var.tritici)和終極腐黴(Pythium ultimum)抑制效果顯著(Vinale et al.,2006),但左消旋形式只有弱抗細菌活性,這些研究表明這兩種形式對映體具有不同的生物活性。

6.2.3.2 五酮

從木黴中分離到的第壹個揮發性物質是6-戊基-2 H-吡喃-2-酮(6-pentyl-2H-pyran-2-one)(6PP,22),該物質曾被當作香味物質進行過人工合成研究,首先發現於T.viride,後來從多種木黴中均分離到該物質(Dickinson,1993),6PP對R.solani具有強烈的抑制作用。T.harzianum菌株T16和T23產生的6PP可抑制串珠鐮刀菌(Fusarium moniliforme)的毒素物質萎蔫酸的產生,在濃度為300mg/mL 時,兩菌株的抑制率分別為32.5%和45%(El-Hasan et al.,2008)。

圖6.3 聚酮類代謝產物——四酮

關於6PP及本組其他物質的生物合成途徑,目前只是壹種猜測,它可能起源於亞油酸,但利用放射性同位素跟蹤從亞油酸到6PP的合成實驗證實6PP並不來自亞油酸(Ser-rano-Carreon et al.,1993)。用輻射松(Pinus radiata)細胞的培養懸液進行研究,發現6PP在烷基側鏈發生羥基化,培養144h後,部分變為5-(2-吡喃-6-基)戊基-5-醇[5-(2-pyron-6-yl)pentan-5-ol](23)(Cooney et al.,2000)。

相關的脫氫衍生物6-(1’-戊烯基)-2H-吡喃-2-酮[6-(1’-pentenyl)-2H-pyran-2-one](24)也具有典型的椰子香味,是從T.viride和康寧木黴(T.koningii)的揮發性代謝產物中分離到的,並能導致樟疫黴(Phytophthora cinnamomi)菌株 A2 卵孢子的畸形(Moss et al.,1975)。

木黴的代謝產物馬索亞內酯(massoilactone)(25)和十壹烷酸內酯(δ-decanolactone)(26)可作為微生物防治因子使用,其對植物病原真菌具有廣譜抑菌能力,並被申請了專利(陳凱等,2007),這些化合物從不同種的木黴中均可分離到。

采用改進的HS-SPME-GC-MS方法對T.atroviride產生的揮發性物質進行了鑒定(Stoppacher et al.,2010),結果表明,檢測到的揮發物質有醇類、酮類、烷烴、呋喃、吡喃酮(主要為6PP)和倍半萜烯,有13種物質首次被從木黴中分離。利用閉環剝離分析(CLSA)和GC/MS從T.viride菌株272和棘孢木黴(T.asperellum)菌株328中分離到大批物質,包括已知的烷基或烯基吡喃酮,還有新物質(E)-6-(戊-2-烯-1-基)-2H-吡喃-2-酮[(E)-6-(pent-2-en-1-yl)-2H-pyran-2-one](27)、6-丙基-2H-吡喃-2-酮(6-propyl-2H-pyran-2-one)(28)和6-庚基-2H-吡喃-2-酮(6-heptyl-2H-pyran-2-one)(29),采用丙炔酸對末端炔烴進行耦合金催化,可大幅提高產量(Wickel et al.,2013)。

綠色木黴吡喃酮(viridepyronone)(30)分離自T.viride的發酵上清液,在體外能夠抑制S.rolfsii的生長,其最小抑制濃度為196μg/mL(Evidente et al.,2003)。

特特拉姆酸衍生物哈進酸(harzianic acid)(31)分離自T.harzianum,研究表明,該物質來自五酮途徑,對殺魚巴斯德氏菌(Pasteurella piscidida)及奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的最小抑制濃度分別為12.5μg/mL和25μg/mL,具有較弱抗性,對小鼠具急性毒性(MIC=150mg/kg)(Sawa et al.,1994),對畸雌腐黴(Pythium irregulare)、核盤菌(Sclerotinia sclerotiorum)和R.solani也有抑制作用,對植物生長有促進作用(Vinale et al.,2009a)。近年來,發現了來自菌株F-1531的哈進酸(harzianic acid)、去甲基哈進酸(demethylharzianic)(32)和高哈進酸(homoharzianic)(33)是酸酯酶(PP2A)的抑制劑(Kawada et al.,2004)。

***培養T.harzianum和長春花(Catharanthus roseus)產生嵌入木黴素(trichosetin)(34),該物質由萘烷和特特拉姆酸組合而成。對G+細菌如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)抗菌活性顯著(Marfori et al.,2002),也能抑制水稻(Oryza sativa)、綠豆(Vigna radiata)、苜蓿(Medicago sativa)、五色椒(Capsicum frutescens)和番茄(Lycopersicum esculentum)的根莖生長(Marfori et al.,2003)。

康寧黴素(koninginins)A~E(35~39)和G(40)也來自木黴,通過X-ray對其結構進行了驗證(Mori et al.,2002),該類物質對小麥黃化病具有不同程度的防治作用,其中,康寧黴素(koninginin)C的防治效果最好,康寧黴素(koninginin)D對G.graminis var.tritici,R.solani,P.cinnamomi,奇雄腐黴(P.middletonii),尖孢鐮刀菌(F.oxysporum),小麥根腐平臍蠕孢(Bipolaris sorokiniana)都有抑制作用(Dunlop et al.,1989)。除康寧黴素(koninginins)外,從海洋生真菌T.koningii中還發現了聚酮衍生物:7-O-甲基康寧黴素D(7-O-methylkoninginin D)(41)和木黴酮(trichodermaketones)A~D(42~45)(Song et al.,2010),木黴酮(trichodermaketones)A和B具有特殊的三環骨架,這幾種物質對細菌和真菌具有協同抗性。該類代謝產物的化學結構式見圖6.4。

6.2.3.3 七酮

哈茨酮內酯(harzianolide)(46)及其脫氫衍生物(47)是 γ-丁內酯,來自T.harzianum(Claydon et al.,1991;Ordentlich et al.,1992),抑制F.oxysporum分生孢子和厚垣孢子的萌發。T.harzianum還產生T39丁烯羥酸內酯(T39 butenolide)(48)、T22嗜氮酮(T22 azaphilone)(49),可體外抑制R.solani,P.ultimum和G.graminis var.tritici的生長(Vinale et al.,2006)。哈吉菲酮(harziphilone)(50)和富麗菲酮(fleephilone)(51)也來自同壹菌株,在2~8mm時對Rev-RRE的抑制率為50%,但對HIV沒有活性,推測原因可能是該物質不能進入細胞內部(Qian-Cutrone et al.,1996)。

研究發現,T22嗜氮酮(T22 azaphilone)和哈茨吡啶酮(harzianopyridone)抑制真菌的濃度只有1~10μg/mL,而T39 丁烯羥酸內酯(T39 butenolide)和harzianolide的抑制濃度則高於100μg/mL。盡管T22嗜氮酮(T22 azaphilone)具有抗真菌活性,但病原真菌的存在不能刺激木黴T22嗜氮酮(T22 azaphilone)產量增加;蒽醌(anthraquinones)本身對真菌沒有抗菌活性,但接種R.solani或B.cinerea後T39丁烯羥酸內酯(T39 butenolide)的產量得到顯著提高,認為病原真菌的存在增加了哈茨吡啶酮(harzianopyridone)的積累,harzianolide則沒有在試驗中被檢出(Vinale et al.,2009a)。

兩種新的羥基內酯被命名為哈茨內酯(harzialactones)A,B(52,53),來自T.harzianum菌株OUPS-N115的為R-甲瓦龍酸內酯(R-mevalonolactone)(54),哈茨內酯(harzialactones)及其同分異構體(3S,5R)、(3R,5S)和(3S,5S)的合成途徑得到了證實(Mereyala et al.,2000)。R-甲瓦龍酸內酯(R-mevalonolactone)可加速老年皮膚內膽固醇的代謝,顯示該物質具有抗衰老活性,可應用於化妝美容行業(Yamashita,2000)。

圖6.4 聚酮類代謝產物——五酮

5-羥基輪枝黴酮(5-hydroxyvertinolide)(55)與其他丁烯羥酸內酯稍有不同,來自長枝木黴(T.longibrachiatum),對咖啡樹葉斑病菌(Mycena citricolor)有抗菌活性(Andrade et al.,1997)。該類代謝產物的化學結構式見圖6.5。

圖6.5 聚酮類代謝產物——七酮

6.2.3.4 八酮

蒽醌類是木黴產生的較著名的物質,T.viride、黃綠木黴(T.aureoviride)和多孢木黴(T.polysporum)均可產生該類物質,主要包括茯苓素堿(pachybasin)(56)、大黃酚(chrysophanol)(57)和大黃素(emodin)(58)。大黃素(emodin)具有單胺氧化酶和酪氨酸激酶活性(Jayasuriya et al.,1992),還具抗菌、抗腫瘤、導瀉作用,並能抑制革蘭氏陽性菌,特別是S.aureus的生長(Chukwujekwu et al.,2006;Ali et al.,2004)。大黃酚(chrysophanol)具抗真菌活性,對C.albicans、新型隱球菌(C.neoformans)、須毛蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)、A.fumigatus的最小抑制濃度MIC為25~250μg/mL(Agarwal et al.,2000),該物質與抗腫瘤活性密切相關(杜林,2009)。

Trichoderma spp.在與Fusarium spp.對峙培養時產生了數量較多的蒽醌類物質木黴菌醌(trichodermaol)(59),在50μg/mL時對B.subtilis和奧裏斯鏈黴菌(Streptococcus aureus)有抑制作用(Adachi et al.,1983),T.viride經紫外誘變後的菌株產生了化合物1,3,6,8-四羥基蒽醌(1,3,6,8-tetrahydroxyanthraquinone)(60)和1-乙酰基-2,4,5,7-四羥基蒽醌(1-acetyl-2,4,5,7-tetrahydroxyanthraquinone)(61),是線粒體氧化磷酸化的解偶聯劑(Betina et al.,1987),抗菌作用較弱(Gottasovà et al.,1998)。分離自木黴的雙酗酮(dimeric xanthone)(62)是另壹種形式的八酮類物質,具有對稱纏繞結構。

哈林木黴素(Trichoharzin)(63)分離自海綿(Micale cecilia)寄生菌T.harzianum中,該菌株無論在無鹽培養基還是含鹽培養基中均產生大量不同的代謝產物,該物質可能是八酮,來自狄爾斯-阿德耳反應,應該同來自土曲黴(A.terreus)的洛伐他汀的合成途徑相似(Witter et al.,1996),T.longibrachiatum和T.pseudokoningii產生康帕定(compac-tin)(64),壹般從桔青黴(P.citrinum)、短密青黴(P.brevicompactum)中分離得到,該物質及其相似物質具有重要作用,可以降低血膽脂醇過多病人的低密度脂蛋白膽固醇(Jakobisiak et al.,2003)。該類代謝產物的化學結構式見圖6.6。

圖6.6 聚酮類代謝產物——八酮

6.2.3.5 九酮

美伐他汀(mevastatin)(65)來自T.koningii和T.longibrachiatum,是普伐他汀(pravastatin)(66)的前體物質,普伐他汀作為羥基酸活性物質被臨床應用(Serajuddin et al.,1991)。該族代謝產物化學結構式見圖6.7。

圖6.7 聚酮類代謝產物——九酮

6.2.3.6 十二酮

該類物質具特殊生物活性,被命名為類二山梨西林(bisorbicillinoids)或類雙輪枝黴素(bisvertinoids),主要由木黴產生,壹般起源於山梨西林(sorbicillin)(67)(Andrade et al.,1992;Abe et al.,1998 b),衍生物為山梨西林醇(sorbicillinol)(68)(Abe et al.,2000a),其他的衍生物還有去甲基山梨西林(demethylsorbicillin)(69)、氧化山梨西林醇(oxosorbicillinol)(70)(Abe et al.,2000b)和環氧山梨西林醇(epoxysorbicillinol)(71)(Sperry et al.,1998)。

通過研究T.longibrachiatum對M.citricolor的抑制作用,發現抗菌活性與其產生的壹種代謝產物有關,該物質為緊湊的五環結構,為木黴二元醇(trichodimerol)(72)(Andrade et al.,1996;Andrade et al.,1997),經光譜推測了其結構,並通過單晶X-ray確認了該結構(Gao et al.,1995)。木黴二元醇(trichodimerol)除來自T.longibrachiatum外,從木黴菌株USF-2690中也能分離得到(Abe et al.,2000a)。從山梨西林(sorbicillin)經S-乙酰基-二烯酮(S-acetoxy dienone)(73)中可合成木黴二元醇(trichodimerol)(Barnes-Seeman et al.,1999;Abe et al.,1998 b),木黴二元醇(trichodimerol)對鼠巨噬細胞和人類單核細胞的腫瘤壞死因子TNF-a的抑制濃度IC50分別為600μg/mL和4.0μg/mL。另外,該物質對前列腺疾病也有治療作用(Mazzucco et al.,1996)。

木黴二元醇(trichodimerol)的脫甲基衍生物(74)和二環環己酮(bisorbibetanone)(75)也來自木黴 USF-2690,後來又發現了 bisorbicillinol(76),isorbibutenolide(77)和bisorbicillinolide(78)(Abe et al.,1998a,1998b,1999),所有上述物質都具有抗氧化活性,bisorbicillinol還具有自由基清除活性(ED50=31.4 μM),效果等同於丁基羥基甲苯(ED50=27.0 μM)和生育酚(ED50=22.0 μM)。此外,從T.longibrachiatum發酵物中得到了bisvertinolone(79)(Abe et al.,1998a)和它的簡化形式bisvertinol(80),另外,得到了bislongiquinolide(bisorbibutenolide)(Andrade et al.,1997),trichodermolide(81)和sorbiquinol(82)(Andrade et al.,1996)。

Bisvertinolone沒有顯著抑制β-1,3-葡聚糖合成的活性,但可抑制β-1,6-葡聚糖的合成,引起S.cerevisiae菌絲變形。另外,去甲基山梨西林(demethylsorbicillin),oxosorbicil-linol,環氧山梨西林醇(epoxysorbicillinol)和最近得到的trichotetronine(83)及它的類似物(84),結構也已經用NMR和CD光譜技術得到證實(Sperry et al.,1998;Liu et al.,2005b)。該類代謝產物的化學結構式見圖6.8。

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